D. fysostigmin
fysostigmin var en av de första agenterna som studerades som behandling för kognitiv försämring producerad av det kolinerga underskottet i AD (Drachman och Leavitt, 1974; Davis et al., 1978; Bartus et al., 1982). Fysostigmin, en naturlig alkaloid, är en reversibel, icke-selektiv kolinesterashämmare, som är mer selektiv för AChE än butyrylkolinesteras. Det kan administreras oralt och parenteralt med ett variabelt dosrespons och ett smalt terapeutiskt fönster. Fysostigmin, när det tas oralt, uppvisar en hög men variabel biotillgänglighet med en eliminationshalveringstid på 20-30 min (Whelpton, 1983; Whelpton och Hurst, 1985; Johansson och Nordberg, 1993). På grund av den mycket korta halveringstiden krävdes administrering var 2: e timme i de inledande studierna (Beller et al., 1985; Stern et al., 1987). Tidigare rapporter förlitade sig på intravenös administrering av fysostigmin (Christie et al., 1981; Davis och Mohs, 1982). Studier med oral administreringsväg (Mohs et al., 1985; Beller et al., 1985, 1988; Jenike et al., 1990) rapporterade kognitiv förbättring med detta medel. Flera av dessa pilotstudier kontrollerades inte; de testade ett litet antal försökspersoner och använde olika vägar för fysostigimadministration och en mängd psykometriska verktyg. Ändå visade utredare konsekvent kognitiv förbättring i en undergrupp (30%) av patienterna. Variabilitet i absorption, metabolism, penetration av centrala nervsystemet och plasmakoncentration, tillsammans med en kort halveringstid med en inverterad U-formad svarskurva har hindrat användningen av fysostigmin som ett livskraftigt val vid behandling av AD. En långverkande fysostigmin undersöks emellertid för närvarande och de rapporterade resultaten är uppmuntrande. Specifikt i en 6-veckors, placebokontrollerad, dubbelblind studie (Thal et al., 1996) med en initial kohort på 1111 patienter behandlade med fysostigmin med kontrollerad frisättning, gick en delmängd (366) av AD-patienter, som visade viss förbättring under den initiala dostitreringsperioden, in i den aktiva fasen och randomiserades till placebo jämfört med deras ”bästa dos” av fysostigmin. I slutet av 6-veckorsperioden fick fysostigminbehandlade patienter högre poäng än placebobehandlade patienter på ADAS (1, 75 poäng) och CGIC (0, 26 poäng). I en 24 vecka, parallellgruppsförsök (Thal et al., 1999) med 475 patienter randomiserade till tre grupper—placebo och kontrollerad frisättning fysostigmin vid 30 eller 36 mg dagligen-noterades en 2,9—punkts skillnad i ADAS-Cog och en 0,3-poängs skillnad till förmån för detta medel jämfört med placebo. I båda studierna drog sig ett betydande antal patienter tillbaka innan studien slutfördes, medan mer än 40% rapporterade illamående och kräkningar, vilket väckte frågor om den kliniska nyttan av detta läkemedel. Hepatotoxicitet eller bloddyskrasier inträffade inte. En nyligen publicerad 24-veckors placebokontrollerad studie av 204 patienter behandlade med transdermal administrering av två olika doser fysostigmin (30 och 60 mg) visade inte någon fördelaktig effekt (Moller et al., 1999).
Data, som tyder på att farmakologiska manipuleringar av det noradrenerga systemet kan förbättra kognitionen, har lett till studier som undersöker en möjlig roll av sackaros2-agonister—såsom klonidin eller guanfacin—och 2-antagonisten, yohimbin, i de kognitiva processerna för inlärning och minne (Coull, 1994). I enlighet med ovanstående försök med fysostigmin i kombination med noradrenerga systemmodulatorer som klonidin (Davidson et al., 1989), eller selegiline (Marin et al., 1995) har genomförts för att uppnå förstärkning av både kolinerg och noradrenerg neurotransmission. Dessa studier visade effekten och säkerheten av kombinationsbehandlingar. De var dock för små för att ge ett definitivt svar angående den potentiella nyttan av kombinationsbehandlingar. Effekten av ovanstående behandlingar undersöks fortfarande.