granskning av naturliga kumarin blyföreningar för deras farmakologiska aktivitet

Abstrakt

kumarin (2h-1-bensopyran-2-On) är en växtbaserad naturlig produkt känd för sina farmakologiska egenskaper såsom antiinflammatoriska, antikoagulerande, antibakteriella, antifungala, antivirala, anticancer, antihypertensiva, antituberkulära, antikonvulsiva, antiadipogena, antihyperglykemiska, antioxidantoch neuroprotektiva egenskaper. Diet exponering för bensopyroner är signifikant eftersom dessa föreningar finns i grönsaker, frukter, frön, nötter, kaffe, te och vin. Med tanke på den etablerade låga toxiciteten, relativ billighet, närvaro i kosten och förekomst i olika växtbaserade läkemedel av kumariner, verkar det klokt att utvärdera deras egenskaper och tillämpningar ytterligare.

1. Inledning

kumariner (2h-1-bensopyran-2-on) (1) består av en stor klass av fenoliska ämnen som finns i växter och är gjorda av smält bensen-och pov-pyronringar . Mer än 1300 kumariner har identifierats som sekundära metaboliter från växter, bakterier och svampar . Den prototypiska föreningen är känd som 1,2-bensopyron eller, mindre vanligt, som-hydroxikanelsyra och lakton, och den har studerats väl. Kumariner hittades ursprungligen i tonkaböna (Dipteryx odorata Wild) och rapporteras i cirka 150 olika arter fördelade på nästan 30 olika familjer, varav några viktiga är Rutaceae, Umbelliferae, Clusiaceae, Guttiferae, Caprifoliaceae, Oleaceae, Nyctaginaceae och Apiaceae. (Se Schema 1.)

även om de är fördelade över alla delar av växten förekommer kumarinerna på de högsta nivåerna i frukterna (Baelfrukter (Aegle marmelos), Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae), blåbär och molnbär), frön (tonka bönor) (Calophyllum cerasiferum Vesque och Calophyllum inophyllum Linn) följt av rötterna (Ferulago campestris), löv (Murraya paniculata), Phellodendron amurense var. wilsonii, och latex av den tropiska regnskogen träd Calophyllum teysmannii var. inophylloide grönt te och andra livsmedel som cikoria. De finns också på höga nivåer i vissa eteriska oljor som cassiaolja , kanelbarkolja och lavendelolja . Miljöförhållanden och säsongsförändringar kan påverka förekomsten av kumariner i olika delar av växten. Kumarins funktion är långt ifrån tydlig, även om förslag inkluderar växttillväxtregulatorer, bakteriostater, fungistater och till och med avfallsprodukter .

biosyntes av kumarin granskas av Bourgaud et al. . Det finns typer av kumariner som finns i naturen på grund av olika permutationer orsakade av substitutioner och konjugationer; emellertid har de flesta farmakologiska och biokemiska studier gjorts på kumarin själv och på dess primära metabolit, 7-hydroxikumarin hos människa . Några av detta tidigare farmakologiska arbete med kumarin har granskats, och andra mer omfattande recensioner handlar om förekomst, Kemi och biokemiska egenskaper hos både enkla och mer komplexa naturliga kumariner.

2. Klassificering av kumariner

naturliga kumariner klassificeras huvudsakligen i sex typer baserat på föreningarnas kemiska struktur (Tabell 1). De fysikalisk-kemiska egenskaperna och terapeutiska tillämpningarna av naturliga kumariner beror på substitutionsmönstret.

3. Coumarins and Pharmacological Activity

3.1. Kumariner för antiinflammatorisk aktivitet

kumarin (1) uppvisar antiinflammatorisk egenskap och används vid behandling av ödem. Detta avlägsnar protein och ödemvätska från skadad vävnad genom att stimulera fagocytos, enzymproduktion och därmed proteolys . En annan förening imperatorin (2) visar också antiinflammatorisk aktivitet i lipopolysackaridstimulerad musmakrofag (RAW264.7) in vitro och en karragenaninducerad muspassödemmodell in vivo. Imperatorin blockerar proteinuttrycket av inducerbart kväveoxidsyntas och cyklooxygenas-2 i lipopolysackaridstimulerad RAW264.7 . Esculetin (3) isolerades från Cichorium intybus och Bougainvillea spectabilis Wild (Nyctaginaceae) . Det uppvisade antiinflammatorisk aktivitet i råttkolit inducerad av trinitrobensensulfonsyra . Esculetin (3) hämmar cyklooxygenas-och lipoxygenasenzymerna, även av den neutrofilberoende superoxidanjongenerationen . (Se Schema 2.)

3.2. Kumariner för antikoagulerande aktivitet

Dikoumarol (4) hittades i sötklöver och uppvisade antikoagulerande aktivitet . (Se Schema 3.)

kumariner är vitamin K-antagonister som producerar deras antikoagulerande effekt genom att störa den cykliska omvandlingen av vitamin K och dess 2,3-epoxid (vitamin K-epoxid) . K-Vitamin är en kofaktor för posttranslationell karboxylering av glutamatrester till 6-karboxyglutamater i de N-terminala regionerna av vitamin K-beroende proteiner (Figur 1) .

dessa koagulationsfaktorer (faktorer II, VII, IX och X) kräver att de har en biologisk aktivitet. Kumariner producerar sin antikoagulerande effekt genom att hämma vitamin K-omvandlingscykeln och därigenom orsaka leverproduktion av partiellt karboxylerade och dekarboxylerade proteiner med reducerad prokoaguleringsaktivitet . Förutom deras antikoagulerande effekt hämmar vitamin K-antagonister karboxylering av de regulatoriska antikoagulantproteinerna C och S och har därför potential att utöva en prokoagulerande effekt. I närvaro av kalciumjoner orsakar karboxylering en konformationsförändring i koagulationsproteiner som främjar bindning till kofaktorer på fosfolipidytor. Karboxyleringsreaktionen kräver den reducerade formen av vitamin K (vitamin ), molekylärt syre och koldioxid och är kopplat till oxidationen av vitamin till vitamin K-epoxid. K-vitamin epoxid återvinns sedan till vitamin genom två reduktassteg. Den första, som är känslig för vitamin K-antagonist , reducerar vitamin K-epoxid till vitamin K1 (den naturliga matformen av vitamin K1), medan den andra, som är relativt okänslig för vitamin K-antagonister, minskar vitamin K1 till vitamin . Behandling med vitamin K-antagonister leder till utarmning av vitamin , vilket begränsar C-karboxylering av vitamin K-beroende koaguleringsproteiner. Effekten av kumariner kan motverkas av vitamin K1 (antingen intas i mat eller administreras terapeutiskt) eftersom det andra reduktassteget är relativt okänsligt för vitamin K-antagonister (Figur 1). Patienter som behandlas med en stor dos vitamin K1 kan också bli warfarinresistenta i upp till en vecka eftersom vitamin K1 ackumuleras i levern och är tillgängligt för det kumarinkänsliga reduktaset.

3.3. Kumariner för antibakteriell aktivitet

kumarin (1) i sig har en mycket låg antibakteriell aktivitet, men föreningar med långkedjiga kolvätesubstitutioner såsom ammoresinol (5) och ostruthin (6) visar aktivitet mot ett brett spektrum av Gram +ve-bakterier såsom Bacillus megaterium, Micrococcus luteus, Micrococcus lysodeikticus och Staphylococcus aureus . En annan kumarinförening anthogenol (7) från gröna frukter av Aegle marmelos visar aktivitet mot enterokocker. Imperatorin (2) , en furanokumarin isolerad från Angelica dahurica och Angelica archangelica (Umbelliferae), visar aktivitet mot Shigella dysenteriae . Grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinolbensoat (10) och osthole (11) har isolerats från rötterna av Ferulago campestris (Apiaceae). Felamidin (12) isolerades också från Ferulago campestris . Aegelinol och agasyllin visade signifikant antibakteriell aktivitet mot kliniskt isolerade Gram-positiva och gramnegativa bakteriestammar såsom Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Enterobacter cloacae och Enterobacter aerogenes. Antibakteriell aktivitet hittades också mot Helicobacter pylori där en dosberoende hämning visades mellan 5 och 25 mg/mL. (Se Schema 4.)

många av de naturliga kumarinerna som finns har isolerats från högre växter; några av dem har upptäckts i mikroorganismer. De viktiga kumarinmedlemmarna som tillhör mikrobiella källor är novobiocin, coumermycin och chartreusin. Novobiocin (13) isolerades som svampmetabolit från Streptomyces niveus och Streptomyces spheroides och har uppvisat bredspektrum antibakteriell aktivitet mot grampositiva organismer såsom Corinebacterium difteri, Staphylococcus aureus, Streptomyces pneumoniae och Streptomyces pyogenes och gramnegativa organismer såsom Haemophillus influenzae, Neisseria meningitides och Pasteurella och har visat DNA-gyrasinhibitionsaktivitet . Coumermycin (14), det vill säga strukturellt liknar novobiocin är nästan 50 gånger mer potent än novobiocin, mot Escherichia coli och Staphylococcus aureus, men det ger en bakteriostatisk verkan, och organismen utvecklade resistens gradvis. Coumermycin hämmar också supercoiling av DNA katalyserat av Escherichia coli DNA-gyras . (Se Schema 5.)

Chartreusin (15) isolerades från Streptomyces chartreusis och har en ovanlig struktur och var övervägande aktiv mot Gram-positiva bakterier , men på grund av dess toxicitet har föreningen inte testats för terapeutisk applicering. (Se Schema 6.)

3.4. Kumariner för Antifungal aktivitet

Osthole (11) är ett bioaktivt kumarinderivat extraherat från medicinska växter som Angelica pubescens , Cnidium monnieri och Peucedanum ostruthium . Osthole uppvisade ett brett spektrum av antifungal aktivitet mot viktiga växtpatogener såsom Rhizoctonia solani, Phytophtora capsici, Botrytis cinerea, Sclerotinia sclerotiorum och Fusarium graminearum . Ett antal kumariner har testats för antifungal aktivitet , och de tre mest effektiva är psoralen (16), imperatorin (2) och ostruthin (6). (Se Schema 7.)

3.5. Kumariner för Antiviral aktivitet

ett stort antal naturliga produkter har beskrivits som anti-HIV-medel, och föreningar med kumarinkärna är bland dem. Inophyllums och calanolides representerar nya HIV-hämmande kumarinderivat. Inophyllum A (17), inophyllum B (18), inophyllum C (19), inophyllum E (20), inophyllum P (21), inophyllum G1 (22) och inophyllum G2 (23) isolerades från jätte Afrikansk snigel, Achatina fulica. Inophyllums B och P (18 och 21) inhiberade HIV-omvänt transkriptas (RT) med IC50-värden på 38 respektive 130 nM, och båda var aktiva mot HIV-1 i cellodling (IC50 på 1,4 och 1,6 kg) . (Se Schema 8.)

två isomerer, ( + ) −kalanolid A (24) och (- ) – kalanolid B (25), har isolerats från bladen av Calophyllum lanigerum (Clusiaceae). Calanolides A och B var helt skyddande mot HIV-1-replikation . ( + )- Kalanolid A är en icke-nukleosid RT-hämmare med potent aktivitet mot HIV-1. (−)-Kalanolid B och (- ) – dihydrokalanolid B (26) har antivirala egenskaper som liknar (+) – kalanolid a . Både (+)-kalanolid A och ( + ) – dihydrokalanolid a (27) är stabila vid neutralt pH och för närvarande under utveckling för behandling av HIV-infektioner. Vid ett pH < 2,0 under 1 timme omvandlades emellertid 73% av (+)-kalanolid A till (+)-kalanolid B medan 83% av (+)-dihydrokalanolid a omvandlades till (+)-dihydrokalanolid B . Tidigare isolerades inophyllum a (17) och ( – ) – kalanolid B (25) från oljan av frön av Calophyllum inophyllum Linn respektive Calophyllum cerasiferum Vesque. Båda tillhör familjen Clusiaceae och är kända för potenta HIV-1 RT-hämmare . (Se Schema 9.)

Pyranokumariner såsom pseudokordatolid C (28) och kalanolid F (29) isolerades från extrakt av Calophyllum lanigerum var. austrocoriaceum och Calophyllum teysmannii var. inophylloide (Kung) P. F. Stevens (Clusiaceae). Båda föreningarna uppvisade anti-HIV-aktivitet . Imperatorin (2) hämmar också antingen vesikulärt stomatitvirus pseudotyp eller gp160-omslagen rekombinant HIV-1-infektion i flera T-cellinjer och i HeLa-celler . (Se Schema 10.)

3.6. Kumariner för cancer mot cancer

Imperatorin (2) uppvisade cancer mot cancer . Osthole (11) är effektivt för att hämma migration och invasion av bröstcancerceller genom sårläkning och transwell-analyser. Luciferas-och zymografianalyser avslöjade att osthole effektivt hämmar matrismetalloproteinas-s-promotor och enzymaktivitet, vilket kan vara en av orsakerna som leder till hämning av migration och invasion av osthole . Esculetin (3) uppvisade antitumöraktiviteter och räddar odlade primära neuroner från N-metyl-D-aspartattoxicitet . Skyddande effekter av fraxin (30) mot cytotoxicitet inducerad av väteperoxid undersöktes i humana navelvenendotelceller . De flesta av kumarinerna grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinolbensoat (10) och osthole (11) från Ferulago campestris-växten uppvisade marginellt cytotoxisk aktivitet mot a549-lungcancercellinjen . Chartreusin (15) visade sig uppvisa antitumöregenskaper mot murina L1210, P388 leukemier och B16 melanom . 3 ” – Demetylchartreusin (31) är ett nytt antitumörantibiotikum producerat av Streptomyces chartreusis och det var en strukturell analog av chartreusin innehållande samma aglykon av chartreusin, men olika sockerdelar . (Se Schema 11.)

kumarin (1) som är isolerad form cassia bladolja uppvisade cytotoxisk aktivitet .

3.7. Kumariner för antihypertensiv aktivitet

Dihydromammea C / OB (32) är ett nytt kumarin som har isolerats från frön från det västafrikanska trädet Mammea africana Sabine (Guttiferae). Den molekylära strukturen har belysts med enkelkristallröntgenmetod . Antihypertensiva effekter av metanol-och diklormetanextrakten av stambark från Mammea africana i NW-nitro-L-argininmetylesterinducerade hypertensiva manliga Albino Wistar-råttor som väger 250-300 g av 12-16 veckor gamla råttor har använts i studierna . Diklormetan – och metanolextrakt av stambark från Mammea africana uppvisade en signifikant antihyperglykemisk aktivitet och förbättrade de metaboliska förändringarna i streptozotocin-inducerad manlig Albino Wistar diabetiska råttor (3 månader gamla, väger 200-250 g) . Vasodilaterande effekter av kumarin rapporteras också på odlade myokardceller . Scopoletin (33) isolerades från frukterna av Tetrapleura tetraptera TAUB (Mimosaceae) och det producerar hypotoni hos laboratoriedjur in vitro och in vivo genom sin glatta muskelavslappnande aktivitet . Visnadin (34), en aktiv ingrediens extraherad från frukten av Ammi visnaga, uppvisade perifera och koronära vasodilatatoraktiviteter och har använts för behandling av angina pectoris . Khellacton (35) isolerades från Phlojodicarpus sibiricus och det uppvisade vasodilatorisk verkan . (Se Schema 12.)

3.8. Kumariner för Antituberkulär aktivitet

umbelliferon (36) finns i många växter och erhålls genom destillation av hartser som tillhör den naturliga ordningen Umbelliferae . Umbelliferon (36), phellodenol A (37), psoralen (16) och scopoletin (33), bergapten (38), (+)- (S)-marmesin (39), (+)- (s)-rutaretin (40) och xanthyletin (41) isolerades från hela växterna av Fatoua pilosa. Föreningarna scopoletin och umbelliferon har visat sig vara aktiva mot Mycobacterium tuberculosis H37Rv med MIC-värden på 42 respektive 58,3 kg/mL . Föreningar phellodenol A, (+)- (S)-marmesin och xanthyletin uppvisade aktivitet vid 60 kg/mL och de återstående föreningarna uppvisade aktivitet vid mer än 119 kg/mL. Phellodenol a isolerades också från bladen av Phellodendron amurense var. wilsonii . (Se Schema 13.)

3.9. Kumariner för antikonvulsiv aktivitet

Imperatorin (2) visade antikonvulsiv verkan hos möss och ED50-värdena varierade mellan 167 och 290 mg/kg. Akuta neurotoxiska effekter i skorstenstestet avslöjade att td50-värdena för imperatorin varierade mellan 329 och 443 mg/kg . Osthole (11) uppvisade antikonvulsiv verkan hos möss och ED50-värdena varierade mellan 253 och 639 mg/kg och de akuta neurotoxiska effekterna med td50-värdena varierade mellan 531 och 648 mg/kg .

3.10. Kumariner för multipel skleros

Osthole (11) kan vara ett potentiellt terapeutiskt medel för behandling av multipel skleros .

3.11. Kumariner för Antiadipogen aktivitet

Fraxidin (42), fraxetin (43), fraxin (30), esculetin (3), esculin (44) och scopoletin (33) har isolerats från stammen skäller av Fraxinus rhynchophylla DENCE (Oleaceae). Esculetin (3) visade den mest potenta antiadipogena aktiviteten mot preadipocytcellinjen, 3T3-L1 genom in vitro-analyssystem . (Se Schema 14.)

3.12. Kumariner för cytokrom P450-hämmande aktivitet

Metoxsalen (8-metoxypsoralen) (45) finns i frön från Ammi majus (Umbelliferae) och uppvisade potenta mekanismbaserade mikrosomala P 450-hämmare in vitro och enkeldos metoxsalen effekter på humant cytokrom P 450 2A6-aktivitet . (Se Schema 15.)

3.13. Kumariner för Antihyperglykemisk aktivitet

Fraxidin (42) inhiberade bildningen av inducerbart kväveoxidsyntas och visade antihyperglykemisk aktivitet .

3.14. Kumariner för antioxidantaktivitet

Fraxin (30) visade fri radikal rensande effekt vid hög koncentration (0,5 mM) och cellskyddande effekt mot H2O2-medierad oxidativ stress . Esculetin (3) uppvisade antioxidantegenskaper . Antioxidantaktiviteten hos kumarinerna grandivittin (8), agasyllin (9), aegelinolbensoat (10) och osthol (11) utvärderades genom deras effekter på humana helblodsleukocyter och på isolerad polymorfonukleerad kemiluminescens . Fraxin (30) och esculin (44) kännetecknades av stjälkar och frukter av Actinidia deliciosa (kiwifrukt) och Actinidia chinensis . Fraxin (30) extraherad från Weigela florida var. glabrablad (Caprifoliaceae) skyddar celler från oxidativ stress.

3.15. Coumariner för neuroprotektiv aktivitet

Esculetin (3) uppvisade också neuroprotektiva effekter på cerebral ischemi/reperfusionsskada i en mellanhjärnartär ocklusionsmodell hos möss vid 20 kg/mL och administrerades intracerebroventrikulärt vid 30 minuter före ischemi .

3.16. Kumariner som Fytoalexiner

Fytoalexiner är syresatta kumarinderivat och de produceras i växter som svar på svampinfektion, fysisk skada, kemisk skada eller en patogen process. Den gemensamma egenskapen hos fytoallexiner är att hämma eller förstöra invaderande medel som bakterier, insekter och virus. Ayapin (46) är en bland dem och strukturellt är det 6,7-metylendioxikumarin. Ursprungligen isolerades den från Eupatorium ayapana (Asteraceae) . Senare isolerades ayapin (46) Från ett antal andra växter som Helianthus annuus , Artemisia apiacea , Pterocaulon virgatum och Pterocaulon polystachyum . (Se Schema 16.)

4. Identifiering av kumariner från olika källor och deras strukturella belysning

Kumarinföreningar isodispar B (47), dispardiol B, (48), mammea a/AB cyklo E (49), mammea a/AB dioxalanocyklo F (50), disparinol D (51) och disparpropylinol B (52) har isolerats från frukterna och stambarken av Calophyllum dispar (Clusiaceae). (Se Schema 17.)

fröolja och eteriska oljor som kanelbarkolja och lavendelolja från rötter (Ferulago campestris) innehåller en viss mängd kumarinförening (1).

de viktigaste kumarinbeståndsdelarna som finns från bladen av Murraya paniculata är 7-metoxi-8-(3-metyl-2-oxobutoxi)-2h-kromen-2-on (53) och murrayatin (54). Den senare hittades också i bladen av Murraya exotica . (Se Schema 18).

Prenylkoumariner (+)-fatouain A (55), (+)-fatouain A (56), (+)-fatouain C (57), (−)-fatouain D (58), (+)-fatouain E (59) och (−)-fatouain F (60), tillsammans med två nya bis-prenylkoumariner, (+)- fatouain G (58) och (+)-fatouain H (59), har isolerats från hela växterna av fatoua pilosa . (Se Schema 19.)

Marmin (63) är isolerad från barken. Imperatorin (2) och aurapten (64) är isolerade från frukten av Aegle marmelos (linn) Correa allmänt känd som Bael (eller Bel) som tillhör familjen Rutaceae . (Se Schema 20.)

5. Analys av kumariner med olika metoder

olika metoder för isolering och analys av kumariner är kromatografi (papperskromatografi, tunnskiktskromatografi, gaskromatografi och högpresterande vätskekromatografi), titrimetriska och spektrofotometriska (kolorimetriska och polarografiska) metoder. Metoder för analys av kumarinderivat som föreskrivs av officiella pharmacopoeias (US Pharmacopoeia (23: e upplagan), European Pharmacopoeia (3: e upplagan, Suppl. 2001) och British Pharmacopoeia (16: e upplagan, 1998) och metoder för kumarinbestämning i gul sötklöver har granskats .

6. Slutsats

detta dokument täcker naturliga kumarin blyföreningar och deras breda farmakologiska egenskaper och deras metoder för identifiering enligt deras officiella farmakopoeier. Naturliga kumariner är av stort intresse på grund av deras utbredda farmakologiska egenskaper, och detta lockar många medicinska kemister för ytterligare ryggradsderivatisering och screening av dem som flera nya terapeutiska medel.

bekräftelser

författarna tackar Durban University of Technology för anläggningar och kn Venugopala är tacksam mot NRF, Sydafrika, för DST/NRF Innovation Postdoctoral Fellowship.