vid hans sena 20-tal hade Moe uppnått den unga vuxna drömmen. Ett teknikjobb betalade för hans studiolägenhet bara några kvarter från stranden i Santa Barbara, Kalifornien. Fritiden var trångt med nära vänner och hobbyer, som att spela gitarr. Han hade till och med förtjänat sitt pilotcertifikat. ”Det var inget jag kunde klaga på”, säger han.
men Moe började snart en bild som han inte kunde kontrollera. Sömnlöshet slog, tillsammans med panikattacker. När den milda depression han hade upplevt sedan barndomen fördjupades, kollapsade Moes liv. Han förlorade sitt jobb, övergav sina intressen och drog sig tillbaka från sina vänner. ”Jag förlorade de känslor som fick mig att känna mig mänsklig”, säger Moe. (Han bad att den här historien inte skulle använda sitt fulla namn.)
även om många personer med depression svarar bra på behandlingen var Moe inte en av dem. Nu 37, han har provat antidepressiva läkemedel och cyklade genom år av terapi. Moe har aldrig försökt självmord, men han faller i en högriskgrupp: även om de flesta med depression inte dör av självmord, gör cirka 30% av dem som inte svarar på flera antidepressiva läkemedel eller terapi minst ett försök. Moe var desperat efter lättnad och rädd för sin framtid. Så när han hörde om en klinisk prövning som testade ett nytt sätt att behandla depression vid Stanford University i Palo Alto, Kalifornien, nära sitt hem, registrerade han sig.
människor som Moe presenterar ett problem för läkare men en möjlighet för forskare: en grupp vars hälsa kan omvandlas av precisionspsykiatri. Depression behandlas ofta som en enda sjukdom, men många forskare är överens om att det faktiskt är flera, distinkta sjukdomar. Vissa av dessa villkor kan öka självmordsrisken mer än andra. Hur många depression subtyper finns—och hur de skiljer sig—diskuteras varmt. Ett sätt forskare försöker lösa frågan är genom att peering in i hjärnan. De studerar de neurala kretsarna som tänds under specifika uppgifter och korrelerar sedan dessa aktiveringsmönster med symtom.
dessa ansträngningar är en del av en bredare kampanj för att utforska hjärnbiologin av psykisk sjukdom, inklusive depression, bipolär sjukdom och aktiv självmord. Målet är inte bara att hitta biologiska markörer för risk, utan att skräddarsy vården i enlighet därmed—ibland genom att nå bortom psykiatrins vanliga armamentarium—och förbättra prognosen för Moe och andra som honom.
studien Moe är en del av, forskning om ångest och Depression-anhedonia behandling (RAD-AT), sitter i framkant av sådana ansträngningar. Det registrerar volontärer med en subtyp av depression som har högre risk för självmord än andra typer, och studien är bland de första som erbjuder behandlingar baserade delvis på hjärnkretsar.
huruvida ett sådant målinriktat tillvägagångssätt för depression kan förhindra självmord är inte klart. Men forskare hoppas att koppling av symtom till hjärnbiologi kan hjälpa människor som har försvunnit trots behandling. Moe längtar också efter något annat: insikt i sitt eget tillstånd. ”Terapeuter alltid,” berätta för mig anledningen till att du känner så här”, säger han. ”Jag vill ha ett svar.”
RAD-AT-studien leds av Leanne Williams, en Stanford klinisk neuroscientist som har spenderat mer än 20 år på att undersöka hur depression manifesterar sig i hjärnan. Hon har orkestrerat internationella samarbeten för att samla tusentals hjärnskanningar från deprimerade människor. Liksom många inom sitt område drivs Williams för att förhindra depressionens värsta resultat: hon förlorade en patient tidigt i sin karriär och nyligen en älskad.
tack vare hennes egna och andras data tror Williams att det finns minst sex subtyper av depression. Var och en genereras av onormal aktivitet i en distinkt uppsättning hjärnkretsar som reglerar humör och kognition. En subtyp påverkar en krets som kallas default mode network, en konstellation av hjärnregioner som genererar mållös mental Prat när hjärnan är ”i viloläge” och kan leda till obevekliga negativa tankar. En annan typ dämpar belöningsnätverk, berövar en person förmågan att känna nöje, ett depressionssymptom som kallas anhedonia. Dessa två undertyper, tillsammans med en tredje kallad kognitiv kontroll—som orkestrerar uppmärksamhet, planering och impulskontroll—svarar ofta dåligt på depressionsbehandlingar, säger Williams. Hon och andra oroar sig mest för anhedoni och kognitiva kontrollgrupper, delvis på grund av deras förhöjda självmordsrisk.
forskare har redan hittat flera hjärnfunktioner som stämmer överens med självmordsrisk. Den bäst studerade kommer från neurovetenskapsmannen John Mann Från Columbia University. I början av 1980-talet undersökte han hjärnorna hos människor som hade dött av självmord, donerade av sina familjer. Organen hade markant lägre nivåer av neurotransmittorn serotonin än hos deprimerade människor som hade dött på andra sätt.
senare arbete av honom och hans kollega Maria Oquendo, en psykiater vid University of Pennsylvania, föreslår att låga serotoninnivåer kan vara vanligare hos deprimerade människor som försöker eller dör av självmord efter att ha kämpat med ihållande självmordstankar. Den hypotesen är baserad på studier där paret använde positronemissionstomografi (PET) avbildning, som använder radioaktiva etiketter för att spåra neurotransmittorer, för att fånga serotoninnivåer i hjärnan. Lagets data, som inkluderade en 2016-studie av 100 deprimerade och självmordsbenägna personer, föreslår att gruppen med låg serotonin är biologiskt skild från människor som upplever ”spikiga” utbrott av självmordstankar under akut stress, till exempel en ekonomisk katastrof eller ett uppbrott.
en junistudie i Proceedings of the National Academy of Sciences, ledd av neurovetenskapsmannen Irina Esterlis vid Yale University, markerade ytterligare ett steg framåt. Det fokuserade på posttraumatisk stressstörning (PTSD), vilket också kan öka risken för självmord. Esterlis grupp använde också PET-bildbehandling. Bland personer med PTSD hade de som hade upplevt självmordstankar 30% fler receptorer för signalmolekylen glutamat, vilket tyder på att de gjorde mindre glutamat och hjärnan kämpade för att kompensera. Arbetet pekade på en biomarkör av självmordsrisk hos personer med PTSD. Hennes upptäckt skapade också hopp om att ketamin, ett läkemedel som riktar sig mot glutamat, kan hjälpa människor i den gruppen. Nyligen godkänd som ett snabbverkande antidepressivt medel testas ketamin nu för att se om det kan minska suicidaliteten.
att kategorisera patienter i snygga hinkar på grundval av neurotransmittornivåer och andra hjärnskanningsfunktioner är utmanande. Oavsett vad någon scan åtgärder och vad kämpar en patient ansikten, en scan är en ögonblicksbild i tid. Det kan inte på ett tillförlitligt sätt fånga symptom som vax och avta. ”Hur drar man upp en hjärnavläsning av en känslomässig fluktuation som en ökning av elation eller ångest eller självmordstankar?”frågar Helen Mayberg, en neurolog vid Mount Sinai Hospital i New York City.
Depression subtyper kan analyseras på många sätt, och forskare är inte överens om det bästa tillvägagångssättet. Vissa forskare sorterar människor baserat på hur de svarar på behandlingen, andra enligt symtom. Volontärer uppmanas vanligtvis att delta i mentala uppgifter, men dessa uppgifter kan variera. Andra forskare använder biologiska markörer så olika som genetik, hormoner och tarmbakterier för att skilja dussintals depressionskategorier. I en studie från 2016, där Mayberg var författare, fann forskare som analyserade 1000 functional magnetic resonance imaging (fMRI) skanningar av deprimerade personer fyra depressionsundertyper, inte de sex Williams har identifierat. Till skillnad från PET-skanningar mäter fMRI hjärnaktivitet genom att detektera förändringar i syrehalten i blodet. Men en separat grupp kunde inte replikera upptäckten, konstaterar Mayberg.
eftersom depression är så varierad och komplex, kan spikning av definitiva kategorier ta tusentals hjärnskanningar, säger Elizabeth Ballard, en klinisk psykolog vid National Institute of Mental Health i Bethesda, Maryland. Men ”alla erkänner att det är vad som behövs”, säger hon.
om målet är att förebygga självmord, ifrågasätter vissa forskare också om probing depression är en bra utgångspunkt, eftersom de flesta av dessa patienter inte är i fara. Vissa forskare hävdar till och med att biologin för självmordsbeteende är så annorlunda än depression—och kan inkludera symtom på ångest, agitation och impulsivitet—att ”självmordsbeteende” borde vara en fristående diagnos. ”Vi kan inte bara lita på behandling av depression” för att förhindra självmord, säger Oquendo, eftersom självmordsbeteende har olika biologiska rötter.
Williams håller med om att självmord och depression inte stämmer snyggt, men hon avvisar uppfattningen att de måste studeras separat. I vissa människor är de två utan tvekan sammanflätade, säger hon. Hennes partner, en akutläkare, hade länge kämpat med depression men fruktade att söka behandling kunde fördärva hans professionella rykte. För fyra år sedan tog han livet av sig. Förlusten steeled hennes beslutsamhet att knäcka biologin av depression och förbättra dess behandling. ”Oavsett etiketterna”, säger Williams, ” måste vi titta på var krisen är.”
för Williams börjar karaktäriserande depression med fMRI-skannern, där hennes studiefrivilliga ligger, huvuden immobiliserade medan de utför ett batteri av mentala uppgifter. Varje uppgift utövar en annan sammansättning av kretsar som motsvarar de sex depressionsubtyperna som Williams har antagit är nyckeln till vägledande behandling. Subtyperna markerade med repetitiva negativa tankar och anhedoni är rotade i standardläge och belöningskretsar, medan andra involverar kretsar som svarar på hot eller hjälper hjärnan att behålla fokus. När dessa kretsar är dysfunktionella kan människor tolka händelser i ett mer negativt ljus eller känna sig fångade i en mental ”dimma”, säger Williams.
skanningen upptäcker neuronal aktivitet genom att mäta förändringar i blodsyrenivåer, vilket avslöjar hur olika regioner i hjärnan brinner och koordinerar hjärnomfattande neuronal chatter. För att redogöra för individuell variation i hjärnstruktur och aktivitet måste forskare digitalt ”ta bort” hjärnan från skallen och anpassa den till en standardmodell, säger neuroimaging forskningsingenjör Brooke Staveland, som arbetar med Williams vid Stanford.
sofistikerade datoralgoritmer extraherar relevanta mönster från fMRI-resultaten och jämför dem med den friska baslinjen. Resultatet är en sex-post diagram som poäng aktivitet i varje krets, hjälpa forskarna flagga avvikelser.
även om Williams och hennes team har skannat patienter med depression i flera år, går 8-veckors RAD-AT-studien ett steg längre. Den undersöker hur 160 personer med anhedonia depression subtyp, som ofta inte får hjälp av antidepressiva läkemedel, svarar på två behandlingar: transkraniell magnetisk stimulering, en icke-invasiv terapi som använder magnetfält för att stimulera nervceller och är godkänd för behandlingsresistent depression, och pramipexol, ett läkemedel mot Parkinsons sjukdom. Pramipexol efterliknar dopamin, signalmolekylen för belöningskretsen som verkar trög hos dessa patienter. I andra studier riktar Williams sig till ytterligare undertyper, såsom de svåra att behandla varianterna som involverar standardläge och kognitiva kontrollnätverk.
för att kvalificera sig för RAD-AT måste volontärer göra högre poäng än normalt på ett standardformulär för anhedonia. De som gör erbjuds en av de två behandlingarna. (Eftersom pramipexol kan öka impulsiviteten utesluts aktivt självmordspersoner från studien av säkerhetsskäl.) Deltagarna får sina hjärnor skannade i förväg för att mäta aktivitet i belöningen och andra depressionsrelaterade kretsar. Efter 8 veckor skannas de igen för att se om behandlingen förändrade kretsarnas aktivitet och om den förändringen är förknippad med en förändring av symtomen.
Moes hjärnskanningar är bland de som nu analyseras och övervägs tillsammans med hans kliniska historia. Än så länge, de två verkar matcha upp: han maxade ut på en anhedonia poäng 50, högsta möjliga, och hade onormalt låg aktivitet på en uppgift som aktiverar belöningskretsen: titta på bilder av glada ansikten. Om Moes oförmåga att uppleva nöje drivs av för lite dopamin, kan pramipexol hjälpa, säger Williams. I juli gick Moe med på att ta det.
vad som i slutändan betyder för Williams är inte antalet depression eller självmordsundertyper, men hur den kunskapen hjälper patienter. Ett hinder för utbredd tillämpning är tiden och kostnaden för hjärnskanning. Williams arbetar för att förkorta tiden för att analysera en skanning från några timmar till 5 minuter, och hon och kollegor väger om lättare spårade åtgärder, såsom hjärtfrekvens, kan fungera som fullmakter för vissa neuroimaging-data. Om så är fallet hoppas forskarna skapa bärbara enheter för att övervaka depression, ångest och självmordsbeteende i realtid. Men först behöver Williams mer data, från sitt eget laboratorium och andra, för att avgöra om skillnader i hjärnbiologi kan översättas till bättre behandlingsbeslut.
RAD-AT är slated för att sluta nästa år. Under tiden kör Williams och kollegor andra neuroimaging-studier, inklusive en av 250 ungdomar med depression som kommer att undersöka hur självmordstankar och tidigare försök manifesterar sig i hjärnan. En ung kvinna, som var aktivt självmord, hade vägrat medicinering eftersom det misslyckades med henne tidigare. Hjärnskanningar föreslog en abnormitet i en av de tre hjärnkretstyperna som inte svarar bra på antidepressiva medel. Hon erbjöds sedan—och accepterades-transkraniell magnetisk stimulering eftersom tidigare studier visade sin förmåga att korrigera onormal aktivitet i det nätverket.
hennes symptompoäng och självmordsnivå sjönk i det friska intervallet. ”Jag kommer ihåg när hon sa till sin mamma,” jag känner mig själv”, säger Williams. Omarbetning av depression som en sjukdom av missledande kretsar kan vara en stor lättnad för människor, tror hon. Depressionens stigma hindrade hennes partner från att söka behandling. Genom att lyfta den hoppas hon göra det lättare för andra att få hjälp.
Moe tillhandahåller en annan, fortfarande provisorisk datapunkt. Efter 2 veckor på pramipexol kände han sig bättre än han hade i år. När han körde till Stanford för ett möte slog Moe på sin bilradio och hörde indierocken som han hade älskat på college. Till hans förvåning rörde musiken honom. ”Jag rivit upp för första gången på länge, inte för att jag var ledsen utan för att jag anslöt mig till något igen”, säger han.
Moe vet att det är för tidigt att berätta om det han beskriver som hans återuppvaknande kommer att bestå. Om han fortsätter att dra nytta, fortsätter han att ta pramipexol under en psykiaters övervakning. Men just nu känner han hopp. ”Det är så konstigt, ”säger han,” att du kan ta en medicin och sedan vakna och säga, ” Jag tror att det finns en framtid nu.'”