Middleton började arbeta på sin familjs cigarrverksamhet vid 16 års ålder. Efter examen från Harvard Business School återvände han hem för att arbeta på John Middleton Inc. där hans far satte honom i företagets styrelse. Under Middleton köpte företaget fyra tobaksmärken från R. J. Reynolds 1987 och förvandlade företaget till ett stort företagsintresse i piptobak industrin och underlättade den efterföljande tillväxten av sin förpackade cigarrverksamhet.
2003 köpte Middleton alla aktier i familjeföretaget från sin mor och systrar för cirka 200 miljoner dollar. 2007 sålde Middleton John Middleton Co. till Altria, förälder till Phillip Morris USA, för 2,9 miljarder dollar. År 2015 uppstod tvister av hans syster, Anna Nupson, med stöd av deras syster, Lucia Hughes, som bestred deklarerade företagets tillgångar 2003. Genom en medlare avgjordes ärendet för 22 miljoner dollar i februari 2018. Därefter lämnade Nupson in en felbehandling, den 15 juli 2020, med USA. District Court för Eastern District Of Pennsylvania, påstått etiskt fel av Schnader Harrison Segal & Lewis och advokat Bruce A. Rosenfield, som hade representerat henne i kostym mot sin bror.
Middleton är VD för Bradford Holdings, moderbolaget vars dotterbolag har inkluderat John Middleton Inc., Double Play Inc. (företagsenheten som innehar sin andel i Phillies) och McIntosh Värdshus.
Philadelphia PhilliesEdit
Middleton köpte en andel på 15 procent i Phillies för 18 miljoner dollar 1994. Han har valts till ordförande i dess partners Advisory Board årligen sedan 1998.
när Phillies ordförande David Montgomery tog en sjukfrånvaro 2014 antog Middleton en mer aktiv roll, övervakade fält-och affärsresultat och ökade sitt aktieinnehav till 48 procent. År 2015 blev Middleton det offentliga ansiktet för Phillies ägargrupp. Middleton åtagit sig att Phillies skulle ha ett större fokus på analys, vilket påverkade anställningen av Andy MacPhail som president och Matt Klentak som chef.
vid MLB-ägarmötet i November 2016 valdes Middleton till Phillies kontrollperson av de trettio klubbarna, vilket gjorde honom till den primära personen som var ansvarig för kommissionärens kontor för Phillies verksamhet och efterlevnad av MLB-regler.