Läkemedelsindustrin

mitten av 1800 – talet-1945: från Botaniska till de första syntetiska drogernaredigera

den moderna läkemedelsindustrin började med lokala apotekare som expanderade från sin traditionella roll som distribuerade botaniska läkemedel som morfin och kinin till grossisttillverkning i mitten av 1800-talet och från upptäckter som härrör från tillämpad forskning. Avsiktlig läkemedelsupptäckt från växter började med isoleringen mellan 1803 och 1805 av morfin – ett analgetiskt och sömninducerande medel-från opium av den tyska apotekarassistenten Friedrich sert Askorrner, som namngav denna förening efter den grekiska drömguden, Morpheus. I slutet av 1880-talet hade tyska färgämnestillverkare perfektionerat reningen av enskilda organiska föreningar från tjära och andra mineralkällor och hade också etablerat rudimentära metoder i organisk kemisk syntes. Utvecklingen av syntetiska kemiska metoder gjorde det möjligt för forskare att systematiskt variera strukturen hos kemiska ämnen och tillväxten i den framväxande vetenskapen om farmakologi utvidgade sin förmåga att utvärdera de biologiska effekterna av dessa strukturella förändringar.

epinefrin, noradrenalin och amfetaminredigera

vid 1890-talet hade den djupa effekten av binjureextrakt på många olika vävnadstyper upptäckts, vilket ledde till en sökning både efter mekanismen för kemisk signalering och ansträngningar att utnyttja dessa observationer för utveckling av nya läkemedel. De blodtryckshöjande och vasokonstriktiva effekterna av binjureextrakt var av särskilt intresse för kirurger som hemostatiska medel och som behandling för chock, och ett antal företag utvecklade produkter baserade på binjureextrakt innehållande varierande renhet av den aktiva substansen. År 1897 identifierade John Abel från Johns Hopkins University den aktiva principen som epinefrin, som han isolerade i ett orent tillstånd som sulfatsaltet. Den industriella kemisten J. A. A. T. Takamine utvecklade senare en metod för att erhålla epinefrin i rent tillstånd och licensierade tekniken till Parke-Davis. Parke-Davis marknadsförde epinefrin under handelsnamnet Adrenalin. Injicerad epinefrin visade sig vara särskilt effektiv för akut behandling av astmaattacker, och en inhalerad version såldes i USA fram till 2011 (Primatene Mist). År 1929 hade epinefrin formulerats i en inhalator för användning vid behandling av nästäppa.

även om det var mycket effektivt, begränsade kravet på injektion användningen av epinefrin och oralt aktiva derivat. En strukturellt liknande förening, efedrin, (faktiskt mer lik noradrenalin) identifierades av japanska kemister i Ma Huang-växten och marknadsfördes av Eli Lilly som en oral behandling för astma. Efter arbetet av Henry Dale och George Barger på Burroughs-Wellcome syntetiserade akademisk kemist Gordon Alles amfetamin och testade det hos astmapatienter 1929. Läkemedlet visade sig ha endast blygsamma anti-astma effekter men producerade känslor av upprymdhet och hjärtklappning. Amfetamin utvecklades av Smith, Kline och French som en nasal decongestant under handelsnamnet Benzedrine inhalator. Amfetamin utvecklades så småningom för behandling av narkolepsi, post-encefalitisk parkinsonism och humörhöjning i depression och andra psykiatriska indikationer. Det fick godkännande som ett nytt och icke-officiellt botemedel från American Medical Association för dessa användningsområden 1937 och förblev vanligt för depression fram till utvecklingen av tricykliska antidepressiva medel på 1960-talet.

upptäckt och utveckling av barbituraterredigera

Dietylbarbitursyra var det första saluförda barbituratet. Det såldes av Bayer under handelsnamnet Veronal

1903 avslöjade Hermann Emil Fischer och Joseph von Mering sin upptäckt att dietylbarbitursyra, bildad av reaktionen av dietylmalonsyra, fosforoxiklorid och urea, inducerar sömn hos hundar. Upptäckten patenterades och licensierades till Bayer pharmaceuticals, som marknadsförde föreningen under handelsnamnet Veronal som ett sömnhjälpmedel som började 1904. Systematiska undersökningar av effekten av strukturella förändringar på styrka och verkningstid ledde till upptäckten av fenobarbital vid Bayer 1911 och upptäckten av dess potenta antiepileptiska aktivitet 1912. Fenobarbital var bland de mest använda läkemedlen för behandling av epilepsi genom 1970-talet, och från och med 2014 finns det fortfarande på Världshälsoorganisationernas lista över viktiga mediciner. På 1950-och 1960-talet ökade medvetenheten om de beroendeframkallande egenskaperna och missbrukspotentialen hos barbiturater och amfetamin och ledde till ökande begränsningar av deras användning och växande statlig övervakning av förskrivare. Idag är amfetamin till stor del begränsad till användning vid behandling av uppmärksamhetsbrist och fenobarbital vid behandling av epilepsi.

InsulinEdit

en serie experiment utförda från slutet av 1800-talet till början av 1900-talet avslöjade att diabetes orsakas av frånvaron av ett ämne som normalt produceras av bukspottkörteln. År 1869 fann Oskar Minkowski och Joseph von Mering att diabetes kunde induceras hos hundar genom kirurgisk avlägsnande av bukspottkörteln. År 1921 upprepade den kanadensiska professorn Frederick Banting och hans student Charles Best denna studie och fann att injektioner av pankreasextrakt reverserade symtomen som producerades genom avlägsnande av bukspottkörteln. Snart visade sig extraktet fungera hos människor, men utvecklingen av insulinbehandling som en rutinmässig medicinsk procedur försenades av svårigheter att producera materialet i tillräcklig mängd och med reproducerbar renhet. Forskarna sökte hjälp från industriella medarbetare vid Eli Lilly och Co. baserat på företagets erfarenhet av storskalig rening av biologiska material. Kemist George B. Walden från Eli Lilly och Company fann att noggrann justering av extraktets pH gjorde det möjligt att producera en relativt ren grad av insulin. Under tryck från Toronto University och en potentiell patentutmaning av akademiska forskare som självständigt hade utvecklat en liknande reningsmetod nåddes en överenskommelse om icke-exklusiv produktion av insulin av flera företag. Före upptäckten och den utbredda tillgängligheten av insulinbehandling var diabetikernas livslängd bara några månader.

tidig antiinfektiv forskning: Salvarsan, Prontosil, Penicillin och vaccinesEdit

utvecklingen av läkemedel för behandling av infektionssjukdomar var ett stort fokus för tidiga forsknings-och utvecklingsinsatser; 1900 var lunginflammation, tuberkulos och diarre de tre främsta dödsorsakerna i USA och dödligheten under det första levnadsåret översteg 10%.

år 1911 utvecklades arsfenamin, det första syntetiska antiinfektiva läkemedlet, av Paul Ehrlich och kemist Alfred Bertheim från Institute of Experimental Therapy i Berlin. Läkemedlet fick det kommersiella namnet Salvarsan. Ehrlich, som noterade både den allmänna toxiciteten hos arsenik och den selektiva absorptionen av vissa färgämnen av bakterier, antog att ett arseninnehållande färgämne med liknande selektiva absorptionsegenskaper kunde användas för att behandla bakterieinfektioner. Arsfenamin framställdes som en del av en kampanj för att syntetisera en serie sådana föreningar och befanns uppvisa delvis selektiv toxicitet. Arsfenamin visade sig vara den första effektiva behandlingen för syfilis, en sjukdom som före den tiden var obotlig och ledde obevekligt till svår hudsår, neurologisk skada och död.

Ehrlichs tillvägagångssätt att systematiskt variera den kemiska strukturen hos syntetiska föreningar och mäta effekterna av dessa förändringar på biologisk aktivitet förföljdes i stor utsträckning av industriforskare, inklusive Bayer-forskarna Josef Klarer, Fritz Mietzsch och Gerhard Domagk. Detta arbete, Även baserat på testning av föreningar tillgängliga från den tyska färgindustrin, ledde till utvecklingen av Prontosil, den första representanten för sulfonamidklassen av antibiotika. Jämfört med arsfenamin hade sulfonamiderna ett bredare aktivitetsspektrum och var mycket mindre giftiga, vilket gjorde dem användbara för infektioner orsakade av patogener som streptokocker. 1939 fick Domagk Nobelpriset i medicin för denna upptäckt. Ändå var den dramatiska minskningen av dödsfall från infektionssjukdomar som inträffade före andra världskriget främst resultatet av förbättrade folkhälsoåtgärder som rent vatten och mindre trånga bostäder, och effekterna av antiinfektiva droger och vacciner var betydande främst efter andra världskriget.

år 1928 upptäckte Alexander Fleming de antibakteriella effekterna av penicillin, men dess utnyttjande för behandling av mänsklig sjukdom väntade på utvecklingen av metoder för storskalig produktion och rening. Dessa utvecklades av ett amerikanskt och Brittiskt regeringsledd konsortium av läkemedelsföretag under andra världskriget.

tidiga framsteg mot utveckling av vacciner inträffade under hela denna period, främst i form av akademisk och statligt finansierad grundforskning riktad mot identifiering av patogener som är ansvariga för vanliga smittsamma sjukdomar. År 1885 skapade Louis Pasteur och Pierre Paul Exceptionalmile Roux det första rabiesvaccinet. De första difterivaccinerna producerades 1914 från en blandning av difteritoxin och antitoxin (framställt från serum från ett inokulerat djur), men inokuleringens säkerhet var marginell och den användes inte allmänt. USA registrerade 206 000 fall av difteri 1921 vilket resulterade i 15 520 dödsfall. 1923 ledde parallella ansträngningar av Gaston Ramon vid Pasteur Institute och Alexander Glenny vid Wellcome Research Laboratories (senare en del av GlaxoSmithKline) till upptäckten att ett säkrare vaccin kunde produceras genom att behandla difteritoxin med formaldehyd. 1944 utvecklade Maurice Hilleman från Squibb Pharmaceuticals det första vaccinet mot Japansk encephelit. Hilleman skulle senare flytta till Merck där han skulle spela en nyckelroll i utvecklingen av vacciner mot mässling, påssjuka, vattkoppor, röda hund, hepatit A, hepatit B och hjärnhinneinflammation.

osäkra droger och tidig industriförordning

1937 dog över 100 personer efter intag av en lösning av den antibakteriella sulfanilamiden formulerad i det toxiska lösningsmedlet dietylenglykol

före 20-talet producerades droger i allmänhet av småskaliga tillverkare med liten reglerande kontroll över tillverkning eller påståenden om säkerhet och effekt. I den utsträckning sådana lagar existerade var verkställigheten slapp. I USA stimulerades ökad reglering av vacciner och andra biologiska läkemedel av tetanusutbrott och dödsfall orsakade av distributionen av förorenat koppevaccin och difteri-antitoxin. Biologics Control Act från 1902 krävde att den federala regeringen beviljade premarket-godkännande för varje biologiskt läkemedel och för processen och anläggningen som producerar sådana läkemedel. Detta följdes 1906 av Pure Food and Drugs Act, som förbjöd mellanstatlig distribution av förfalskade eller felmärkta livsmedel och droger. Ett läkemedel ansågs felmärkt om det innehöll alkohol, morfin, opium, kokain eller någon av flera andra potentiellt farliga eller beroendeframkallande droger, och om dess etikett misslyckades med att ange kvantiteten eller andelen sådana droger. Regeringens försök att använda lagen för att åtala tillverkare för att göra otillåtna påståenden om effektivitet underskreds av en högsta domstol som begränsade den federala regeringens verkställighetsbefogenheter till fall av felaktig specifikation av läkemedlets ingredienser.

1937 dog över 100 personer efter intag av ”Elixir sulfanilamid” Tillverkad av S. E. Massengill Company i Tennessee. Produkten formulerades i dietylenglykol, ett mycket giftigt lösningsmedel som nu används allmänt som frostskyddsmedel. Enligt de lagar som fanns vid den tiden var åtal mot tillverkaren endast möjlig under den tekniska egenskapen att produkten hade kallats en ”elixir”, vilket bokstavligen innebar en lösning i etanol. Som svar på detta avsnitt passerade den amerikanska kongressen Federal Food, Drug and Cosmetic Act of 1938, som för första gången krävde demonstration av säkerhet före marknaden innan ett läkemedel kunde säljas och uttryckligen förbjöd falska terapeutiska påståenden.

efterkrigsåren, 1945-1970Edit

ytterligare framsteg inom antiinfektionsforskningedit

efterdyningarna av andra världskriget såg en explosion i upptäckten av nya klasser av antibakteriella läkemedel inklusive cefalosporinerna (utvecklad av Eli Lilly baserat på Giuseppe Brotzus och Edward Abrahams seminalarbete), streptomycin (upptäckt under ett Merck–finansierat forskningsprogram i Selman Waksman ’ s laboratory), tetracyklinerna (upptäckt vid Lederle Laboratories, nu en del av Pfizer), erytromycin (upptäckt vid eli lilly och co.) och deras utvidgning till ett allt större antal bakteriepatogener. Streptomycin, upptäckt under ett Merck-finansierat forskningsprogram i Selman Waksmans laboratorium vid Rutgers 1943, blev den första effektiva behandlingen för tuberkulos. Vid tidpunkten för upptäckten var sanitorier för isolering av tuberkulosinfekterade människor en allestädes närvarande egenskap hos städer i utvecklade länder, med 50% döende inom 5 år efter inträde.

en rapport från Federal Trade Commission som utfärdades 1958 försökte kvantifiera effekten av antibiotikautveckling på Amerikansk folkhälsa. Rapporten fann att under perioden 1946-1955 var det en 42% minskning av förekomsten av sjukdomar för vilka antibiotika var effektiva och endast en 20% minskning av de för vilka antibiotika inte var effektiva. Rapporten drog slutsatsen att”det verkar som om användningen av antibiotika, tidig diagnos och andra faktorer har begränsat epidemin spridning och därmed antalet av dessa sjukdomar som har inträffat”. Studien undersökte vidare dödligheten för åtta vanliga sjukdomar för vilka antibiotika erbjöd effektiv terapi (syfilis, tuberkulos, dysenteri, scharlakansfeber, kikhosta, meningokockinfektioner och lunginflammation) och fann en minskning med 56% under samma period. Anmärkningsvärt bland dessa var en 75% minskning av dödsfall på grund av tuberkulos.

mässlingfall rapporterade i USA före och efter införandet av vaccinet.

procent överlevande efter ålder 1900, 1950 och 1997.

under åren 1940-1955, graden av nedgång i den amerikanska dödligheten accelererade från 2% per år till 8% per år, återvände sedan till den historiska andelen 2% per år. Den dramatiska nedgången under de närmaste efterkrigsåren har tillskrivits den snabba utvecklingen av nya behandlingar och vacciner för infektionssjukdomar som inträffade under dessa år.Vaccinutvecklingen fortsatte att accelerera, med den mest anmärkningsvärda prestationen under perioden var Jonas Salks 1954-utveckling av poliovaccinet under finansiering av den ideella National Foundation for Infantile Paralysis. Vaccinprocessen patenterades aldrig utan gavs istället till läkemedelsföretag att tillverka som en billig generisk. 1960 Maurice Hilleman från Merck Sharp & Dohme identifierade SV40-viruset, vilket senare visade sig orsaka tumörer hos många däggdjursarter. Det bestämdes senare att SV40 var närvarande som en förorening i poliovaccinpartier som hade administrerats till 90% av barnen i USA. Föroreningen verkar ha sitt ursprung både i det ursprungliga cellbeståndet och i apvävnad som används för produktion. År 2004 meddelade USA: s cancerinstitut att det hade kommit fram till att SV40 inte är associerat med cancer hos människor.

andra anmärkningsvärda nya vacciner under perioden inkluderar de för mässling (1962, John Franklin Enders från Children ’ s Medical Center Boston, senare förfinad av Maurice Hilleman i Merck), röda hund (1969, Hilleman, Merck) och påssjuka (1967, Hilleman, Merck) USA: s förekomst av röda hund, medfödd rubellasyndrom, mässling och påssjuka minskade alla med >95% i omedelbar efterdyning av utbredd vaccination. De första 20 åren av licensierad mässlingvaccination i USA förhindrade uppskattningsvis 52 miljoner fall av sjukdomen, 17 400 fall av mental retardation och 5 200 dödsfall.

utveckling och marknadsföring av antihypertensiva läkemedelredigera

hypertoni är en riskfaktor för ateroskleros, hjärtsvikt, kranskärlssjukdom, stroke, njursjukdom och perifer arteriell sjukdom, och är den viktigaste riskfaktorn för kardiovaskulär morbiditet och dödlighet i industriländer. Före 1940 var cirka 23% av alla dödsfall bland personer över 50 år hänförliga till högt blodtryck. Svåra fall av högt blodtryck behandlades genom kirurgi.

tidig utveckling inom behandling av hypertoni inkluderade kvartära ammoniumjon sympatiska nervsystemet blockerande medel, men dessa föreningar användes aldrig i stor utsträckning på grund av deras allvarliga biverkningar, eftersom de långsiktiga hälsoeffekterna av högt blodtryck ännu inte hade fastställts och eftersom de måste administreras genom injektion.

1952 upptäckte forskare vid Ciba den första oralt tillgängliga vasodilatorn, hydralazin. En stor brist på hydralazinmonoterapi var att den förlorade sin effektivitet över tiden (takyfylax). I mitten av 1950-talet Karl H. Beyer, James M. Sprague, John E. Baer och Frederick C. Novello av Merck och Co. upptäckt och utvecklat klorotiazid, som fortfarande är det mest använda antihypertensiva läkemedlet idag. Denna utveckling var förknippad med en väsentlig minskning av dödligheten bland personer med högt blodtryck. Uppfinnarna erkändes av en Public Health Lasker Award 1975 för ”att rädda otaliga tusentals liv och lindra lidandet för miljontals offer för högt blodtryck”.

en Cochrane-granskning från 2009 drog slutsatsen att tiazidhypertensiva läkemedel minskar risken för dödsfall (RR 0, 89), stroke (RR 0, 63), kranskärlssjukdom (RR 0, 84) och kardiovaskulära händelser (RR 0, 70) hos personer med högt blodtryck. Under de säkra åren utvecklades andra klasser av antihypertensiva läkemedel och fann bred acceptans i kombinationsterapi, inklusive loopdiuretika (Lasix/furosemid, Hoechst Pharmaceuticals, 1963), betablockerare (ici Pharmaceuticals, 1964) ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare. ACE-hämmare minskar risken för nystartad njursjukdom och död hos diabetespatienter, oavsett om de har högt blodtryck.

orala Preventivmedelredigera

före andra världskriget var födelsekontroll förbjuden i många länder, och i USA ledde även diskussionen om preventivmedel ibland till åtal enligt Comstock-lagar. Historien om utvecklingen av orala preventivmedel är således nära knuten till födelsekontrollrörelsen och aktivisterna Margaret Sanger, Mary Dennett och Emma Goldman. Baserat på grundforskning utförd av Gregory Pincus och syntetiska metoder för progesteron utvecklad av Carl Djerassi på Syntex och av Frank Colton på GD Searle & Co., det första orala preventivmedlet, Enovid, utvecklades av E. D. Searle och Co. och godkänd av FDA 1960. Den ursprungliga formuleringen införlivas kraftigt överdrivna doser av hormoner, och orsakade allvarliga biverkningar. Ändå var 1962 1,2 miljoner amerikanska kvinnor på p-piller, och 1965 hade antalet ökat till 6,5 miljoner. Tillgången till en lämplig form av tillfälligt preventivmedel ledde till dramatiska förändringar i sociala sedvänjor, inklusive att utöka utbudet av livsstilsalternativ tillgängliga för kvinnor, minska kvinnors beroende av män för preventivmedel, uppmuntra förseningen av äktenskapet och öka föräktenskaplig sambo.

talidomid och Kefauver-Harris-Ändringarredigera

missbildning av en baby född till en mamma som hade tagit talidomid under graviditeten.

i USA., en push för revideringar av FD&C-lagen framkom från kongresshörningar ledda av Senator Estes Kefauver i Tennessee 1959. Utfrågningarna omfattade ett brett spektrum av politiska frågor, inklusive missbruk av reklam, tvivelaktig effekt av droger och behovet av ökad reglering av industrin. Medan momentum för ny lagstiftning tillfälligt flaggades under utökad debatt uppstod en ny tragedi som betonade behovet av mer omfattande reglering och gav drivkraften för införandet av nya lagar.

den 12 September 1960, en amerikansk licenstagare, William S. Merrell Company of Cincinnati lämnade in en ny läkemedelsansökan för Kevadon (talidomid), ett lugnande medel som hade marknadsförts i Europa sedan 1956. FDA-läkaren som ansvarar för att granska föreningen, Frances Kelsey, trodde att uppgifterna som stöder säkerheten för talidomid var ofullständiga. Företaget fortsatte att pressa Kelsey och FDA att godkänna ansökan fram till November 1961, då läkemedlet drogs av den tyska marknaden på grund av dess samband med allvarliga medfödda avvikelser. Flera tusen nyfödda i Europa och på andra håll drabbades av teratogena effekter av talidomid. Utan godkännande från FDA distribuerade företaget Kevadon till över 1000 läkare där under täckmantel av undersökningsanvändning. Över 20 000 amerikaner fick talidomid i denna ”studie”, inklusive 624 gravida patienter, och cirka 17 kända nyfödda drabbades av läkemedlets effekter.

talidomid-tragedin återuppstod Kefauvers lagförslag för att förbättra narkotikaregleringen som hade stannat i kongressen, och Kefauver-Harris-ändringen blev lag den 10 oktober 1962. Tillverkare måste hädanefter bevisa för FDA att deras läkemedel var effektiva och säkra innan de kunde gå på den amerikanska marknaden. FDA fick befogenhet att reglera reklam för receptbelagda läkemedel och att upprätta god tillverkningssed. Lagen krävde att alla läkemedel som infördes mellan 1938 och 1962 måste vara effektiva. En FDA-National Academy of Sciences samarbetsstudie visade att nästan 40 procent av dessa produkter inte var effektiva. En liknande omfattande studie av receptfria produkter började tio år senare.

1970–1980sedit

StatinsEdit

1971 identifierade Akira Endo, en japansk biokemist som arbetar för läkemedelsföretaget Sankyo, mevastatin (ML-236B), en molekyl som produceras av svampen Penicillium citrinum, som en hämmare av HMG-CoA reduktas, ett kritiskt enzym som används av kroppen för att producera kolesterol. Djurförsök visade mycket god hämmande effekt som i kliniska prövningar, men en långtidsstudie på hundar fann toxiska effekter vid högre doser och som ett resultat ansågs mevastatin vara för giftigt för humant bruk. Mevastatin marknadsfördes aldrig på grund av dess negativa effekter av tumörer, muskelförsämring och ibland död hos laboratoriehundar.

P. Roy Vagelos, chefsforskare och senare VD för Merck & Co, var intresserad och gjorde flera resor till Japan från och med 1975. År 1978 hade Merck isolerat lovastatin (mevinolin, MK803) från svampen Aspergillus terreus, som först marknadsfördes 1987 som Mevacor.

i April 1994 tillkännagavs resultaten av en Merck-sponsrad studie, Scandinavian Simvastatin Survival Study. Forskare testade simvastatin, som senare såldes av Merck som Zocor, På 4 444 patienter med högt kolesterol och hjärtsjukdom. Efter fem år drog studien slutsatsen att patienterna såg en 35% minskning av kolesterolet och deras chanser att dö av hjärtinfarkt minskade med 42%. 1995 gjorde Zocor och Mevacor båda Merck över 1 miljard dollar. Endo tilldelades Japanpriset 2006 och Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award 2008. För hans ”banbrytande forskning om en ny klass av molekyler” för”sänkning av kolesterol”