loopdiuretika vid förebyggande av akut njurskada, Terapi och Riskstratifiering

Abstrakt

Bakgrund: loopdiuretika (LD) används ofta i akut-och intensivvårdsmedicin. Sammanfattning: ämnena ökar clearance av elektrolyter och vatten; således tillåter de oss att kontrollera hypervolemi och förhindra patienter från lungödem. LD appliceras också ofta på patienter med en akut minskning av glomerulär filtreringshastighet, nämligen akut njurskada (AKI). Ändå kan volymutarmning associeras med minskad renal perfusion och eventuellt långsammare återbetalning eller till och med förvärring av njurdysfunktion. Flera försök på förebyggande eller terapeutisk effekt av LD har publicerats sedan början av 1970-talet. vår översiktsartikel är avsedd att sammanfatta de viktigaste referenserna relaterade till detta ämne. Dessutom diskuterar vi det diagnostiska värdet av det så kallade furosemid-stresstestet. De för närvarande tillgängliga uppgifterna indikerar att LD kan verka på ett fördelaktigt sätt så länge euvolemi upprätthålls (matchad hydrering). Nyckelmassage: LD är inte fördelaktigt för AKI-behandling om njurrelaterade slutpunkter beaktas. I vissa situationer kan AKI-förebyggande med LD associeras med gynnsamma resultat så länge euvolemi upprätthålls. LD kan hjälpa till att identifiera AKI-ämnen med högre risk för AKI-progression, men de exakta kliniska konsekvenserna måste bestämmas.

2019 författaren (s) publicerad av S. Karger AG, Basel

introduktion

akut njurskada (AKI) påverkar allt fler patienter över hela världen. I Kontinentaleuropa uppskattades att cirka 15% av alla patienter som behandlades på sjukhus utvecklar en akut minskning av njurfunktionen under sjukdomsförloppet . Särskilt höga incidensnivåer finns i ICU, och prognosen förblir dålig. AKI har identifierats som en oberoende riskfaktor för dödlighet hos patienter som genomgår intensivvård . AKI-behandling fokuserar på att undvika ytterligare organskador, men specifika åtgärder saknas i de flesta situationer.

loopdiuretika (ld) – till exempel furosemid – används intensivt i akut-och intensivvårdsmedicin, eftersom de erbjuder möjligheten att eliminera stora mängder elektrolyter och vatten så länge njurarna kan filtrera. Således kan hyperhydrering kontrolleras. Emellertid karakteriserar reducerad glomerulär filtrering AKI av olika etiologier. Även om LD ofta används om vätskeretention beror på nedsatt njurfunktion, är det fortfarande diskutabelt om njurprognosen i sig kan förbättras av drogerna eller inte. I teorin ökar LD det rörformiga flödet av filtrat och minskar därmed tubulär obstruktion. Dessutom, genom att hämma tubulär elektrolytåterupptagning, minskar de medullär netto syreförbrukning. Slutligen har drogerna rapporterats till och med modulera tubulär cellöverlevnad på ett fördelaktigt sätt . Å andra sidan resulterar ld-administrering i volymutarmning och eventuellt renal hypoperfusion. Njurfunktionen kan minska ytterligare.

tidigare undersökte flera försök användningen av LD för AKI-förebyggande och terapi. Vår översiktsartikel är avsedd att diskutera de viktigaste undersökningarna relaterade till detta ämne. Den är uppdelad i fyra sektioner. Det första avsnittet diskuterar farmakodynamiska aspekter, det andra och det tredje avsnittet sammanfattar de systematiska uppgifterna om LD i AKI-förebyggande och terapi, och det sista avsnittet ägnas åt det så kallade furosemidstresstestet (FST). Innan vi fortsätter måste det nämnas att studier om antingen AKI-förebyggande eller AKI-terapi med LD endast kan jämföras på ett begränsat sätt. Vår förståelse av AKI-patofysiologi och resultat har förändrats avsevärt över tiden; detsamma gäller den exakta definitionen av syndromet. Sedan 2004 har till exempel minst fyra aki-definitioner föreslagits : geväret och AKIN-kriterierna, kriterierna av Waikar och Bonventre och definitionen av KDIGO som publicerades 2012 . Tidigare begrepp-till exempel, som publicerats av Hou et al. 1983-använde två parametrar: baslinjens kreatininvärde och dess relativa ökning över tiden. Andra definitioner har också utvecklats. Därför bör särskilt äldre undersökningar, som publicerades före mitten av 2000-talet, alltid bedömas på ett kritiskt sätt.

farmakodynamik för LD

LD är läkemedel med hög grad av plasmaproteinbindning, den viktigaste bindningspartnern är albumin . Således kan situationer med lägre tillgänglighet av albumin minska effektiviteten av LD-terapi. Efter att ha utsöndrats i den proximala invecklade tubulen minskar ld aktiviteten hos natrium-kaliumkloridcotransportören belägen i de apikala membranen i rörformiga epitelceller i den tjocka stigande slingan av Henle . Om glomerulär filtrering stannar är LD helt ineffektivt, vilket förklarar varför anuriska patienter inte drar nytta av ämnena alls. Ld agerar från luminalplatsen på ett reversibelt sätt. Cotransporterfunktionen beror kritiskt på tillgången på ett energiförsörjande substrat, nämligen adenosintrifosfat. Således minskar njurens netto syreförbrukning. Minskad jonreabsorption resulterar i ökat rörformat filtratflöde, följt av ökad volymclearance. I teorin är båda effekterna, minskat adenosintrifosfatutnyttjande och ökat rörformigt flöde, fördelaktiga i situationer där funktionen eller till och med njurens struktur äventyras. En annan effekt av dessa läkemedel (t.ex. furosemid) – potentiellt fördelaktig vid utvecklande lungödem – är venodilation, följt av minskat blodflöde till hjärtat.

förutom deras betydande effekter på renal elektrolyt och vattenclearance har LD visat sig modulera cellöverlevnad och påverka den angiogena balansen. I en experimentell studie, Aravindan et al. föreslagna antiapoptotiska effekter av LD i en råttmodell av ischemi-reperfusionsskada. Tidigare hade samma grupp visat dämpning av ischemi-reperfusionsskadeinducerad undertryckning av angiogenesrelaterade gener av LD . Slutligen indikerade en studie utförd på isolerade råttnjurar skyddande effekter av LD på S3-segmentet (en viss rörformig sektion) .

motiveringen för LD-administrering i utvecklande eller etablerad AKI är att öka det rörformiga flödet av filtrat och minska netto näringsämne och därmed syreförbrukning. Å andra sidan kan ld-inducerad volymutarmning potentiellt inducera eller förvärra njurhypoperfusion och fortsätta AKI.

AKI-förebyggande

i en metaanalys som publicerades 2010 granskade Ho och Power flera försök som undersökte ld: s förebyggande eller terapeutiska roll i AKI. Även om författarna drog slutsatsen att drogerna sannolikt inte förbättrar njurfunktionen (eller dödligheten) på ett direkt sätt, ska vissa försök beskrivas kortfattat. I allmänhet var vi intresserade av studier som jämförde LD-terapi utan diuretisk ingrepp alls.

Solomon et al. utvärderade patienter med kronisk njursjukdom (CKD) (medelvärde av serumkreatininkoncentration av 286 53 5cognimol/l) som genomgår hjärtangiografi. Patienterna fick antingen saltlösning ensam eller saltlösning i kombination med LD eller mannitol. Den största nedgången i njurfunktionen observerades när saltlösning och LD administrerades i kombination. I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, Hager et al. jämfört kontinuerlig furosemidinfusion utan LD-administrering hos patienter efter operation och detekterade inga skillnader i glomerulär filtreringshastighetsreduktion mellan de två grupperna. Hypokalemi förekom dock oftare i behandlingsgruppen.

år 2000, Lassnigg et al. rapporterade resultat av valbara hjärtkirurgiska patienter som fick antingen isotonisk natriumklorid eller dopamin (2 msk/kg/min) eller furosemid (0,5 msk/kg/min). Kreatininnivåerna efter operationen visade den högsta ökningen i LD-gruppen. Slutligen Mahesh et al. undersökta patienter efter hjärtkirurgi med en högre AKI-risk (preoperativ kreatinin <130 kcal/L) som fick furosemid (4 mg/kg) eller saltlösning (2 mL/h) fram till timme 12 efter operationen. Även om urinproduktionen var signifikant högre i behandlingsgruppen skilde sig inte incidensen av njurdysfunktion på ett signifikant sätt. Enligt dessa studier var ld-administrering inte på något sätt associerad med någon AKI-riskminskning, minst sagt.

några nyare studier, som också nämndes i en ny artikel av Bove på al. , ska också behandlas. Dussol et al. utvärderade incidensen av kontrastinducerad nefropati (CIN) hos CKD-patienter (medelvärde av serumkreatinin 201 21 81 oktmol/l) som genomgår förebyggande vård med antingen oral eller intravenös saltlösning (teofyllin eller furosemid i ektmolon i ektmolon i ektmolon i ektmolon i ektmolon i ektmolon i ektmolon i ektmolon i ektmolon). CIN inträffade i jämförbara hastigheter i respektive grupp, vilket indikerar att LD inte kunde förbättra njurprognosen efter administrering av kontrastmedium. En annan CIN-relaterad studie jämförde i. v.hydrering ensam med hydrering plus LD (engångsinjektion 20 mg). Behandlingen inleddes efter koronarangiografi/angioplastik. Ld-gruppen visade lägre postkirurgiska ökningar av serumkreatinin, vilket indikerar skyddande effekter av ytterligare LD-terapi . MYTHOS-försöket bekräftade de positiva effekterna av LD hos personer som fick kontrastmedium. CKD-patienter infunderades med saltlösning ensam eller behandlades med både saltlösning och furosemid (0, 5 mg/kg bolusfurosemid med matchad hydrering; FMH-Grupp); 4, 6% i FMH-gruppen, mot 18% i kontrollgruppen, utvecklade CIN (p = 0, 005). Slutligen var syftet med AKIGUARD (Acute Kidney Injury GUARding Device)-studien att jämföra cin-incidens bland CKD-patienter behandlade med natriumbikarbonat/isotonisk saltlösning/N-acetylcystein/vitamin C (BS-NAC) i jämförelse med en 250 mL isotonisk saltlösning, följt av en 0, 5 mg/kg furosemid IV bolus (matchad hydreringsgrupp). Cin-incidensen var 7% (MHG) mot 25% (BS-NAC-grupp) (p = 0,01).

särskilt de två sista studierna indikerar ett lovande koncept i CIN: matchad hydrering. Nyligen, Putzu et al. publicerade en metaanalys där fyra studier inkluderades. Två av dessa har diskuterats ovan. Författarna drog slutsatsen att kombinerad administrering av vätska och LD potentiellt kan fungera som en strategi för CIN-förebyggande i framtiden. I en kommentar till Putzus artikel publicerad 2017 betonade Bartorelli och Marenzi det faktum att volymen måste tillämpas på ett mycket balanserat eller matchat sätt om LD skulle agera skyddande. Detta kan åstadkommas med hjälp av anordningar såsom RenalGuard-systemet, en automatiserad vätskeinjektionsmaskin som permanent utvärderar urinproduktionen och anpassar volymen som ska infunderas i enlighet därmed för att upprätthålla euvolemi. Ytterligare tre studier bekräftade effektiviteten hos RenalGuard-systemet, och en randomiserad kontrollerad studie har inletts .

detta avsnitt kan avslutas med följande slutsats. När det gäller AKI-förebyggande kan LD verka skyddande i vissa situationer (administrering av kontrastmedium) så länge läkemedlen inte signifikant minskar den intravaskulära volymen och därmed renal perfusion. Matchad hydrering är sannolikt förknippad med ökat rörformigt flöde av filtrat utan utarmning av hela kroppsvolymen och utan renal malperfusion. Men ytterligare randomiserade studier är nödvändiga innan begreppet” diuresis samtidigt som euvolemi upprätthålls ” (matchad hydrering) kan rekommenderas i allmänhet .

AKI-Terapi

detta avsnitt börjar med diskussionen om flera studier som delvis nämndes av Ho och Power 2010 . En mycket tidig studie (från 1973) utfördes på 105 patienter som lider av etablerad AKI . Även om det på något sätt är irriterande jämfört med de vanliga doserna som tillämpas idag, fick patienterna dagliga injektioner av 2 g furosemid. Denna behandling förbättrade diuresen och förkortade därmed oliguriens varaktighet. Dessutom var det genomsnittliga antalet dialys lägre i behandlingsgruppen. Författarna drog slutsatsen att höga doser av läkemedlet potentiellt kan fungera fördelaktigt. Under det följande året kommenterade Ganeval och kollegor studien och diskuterade flera begränsningar, viktigast av allt bristen på detaljerad information om kontroll-och behandlingsgrupperna.

1976, Kleinknecht et al. rapporterade om användningen av furosemid hos 33 personer med etablerad oligurisk AKI. Läkemedlet administrerades var 4: e timme och dosen varierade från 1,5 till 6,0 mg/kg. Författarna hittade inga skillnader i njurresultatparametrar jämfört med en kontrollgrupp med samma storlek. I en prospektiv, placebokontrollerad studie, Shilliday et al. utvärderade följande protokoll hos 92 AKI-patienter: dopamin + mannitol + antingen furosemid eller torasemid eller placebo. Diuretika applicerades vid 3 mg / kg. Även om de ld-behandlade försökspersonerna visade högre urinproduktion och de nonoliguriska patienterna hade en lägre risk för dödlighet, skilde sig de totala resultaten inte mellan de LD-behandlade och de ld-na-bakre individerna. Den lägre dödligheten bland de nonoliguriska patienterna berodde troligen på den lägre totala sjukligheten i denna speciella grupp. En prospektiv, placebokontrollerad studie som publicerades 2009 jämförde furosemid (0, 5 mg/kg/h) med kontinuerlig saltinfusion hos patienter efter avslutad kontinuerlig venovenös hemofiltrering vid ICU. Försökspersonerna i behandlingsgruppen visade högre urinvolymer och högre natriumutsöndring i urinen, men de skilde sig inte åt när det gäller njurresultatparametrar. Nyligen, Bove et al. omfattande granskade data om förebyggande och terapeutisk ld-administrering, men fokus var på intermittent kontra kontinuerlig läkemedelsleverans (Tabell 1).

sammantaget stöder de data som hittills finns tillgängliga från kontrollerade studier inte tanken på LD som pålitlig AKI-terapi.

furosemid stresstest

FST utformades för att uppskatta aki-progressionsrisk. Som påpekats av Chawla et al. , frågan ” När ska njurersättningsterapi (RRT) initieras?”identifierades som en av de viktigaste AKI-relaterade frågorna i daglig klinisk medicin. I en artikel som publicerades 2013 rapporterade författarna om två kohorter, med den första (n = 23) analyserad i efterhand och den andra (n = 54) analyserad framåtriktat. Alla deltagare var kritiskt sjuka och led av tidig AKI. Försökspersonerna fick furosemid en gång (1 eller 1,5 mg/kg), och den primära slutpunkten var utvecklingen av AKI I AKIN-steg 3 . Cutoff för att förutsäga AKIN steg 3 var en urinproduktion <100 mL/h under nästa 2 h efter ld-administrering .

i en översiktsartikel som publicerades 2016 betonades att ämnen som genomgår FST måste vara euvolemiska för att garantera dess säkerhet och giltighet . Varje nettovolymförlust bör ersättas. I en mer nyligen publicerad retrospektiv analys, Matsuura et al. analyserade det kombinerade prognostiska värdet av en furosemidbolus (vid varierande doser) och plasma neutrofil gelatinasassocierad lipokalin (NGAL). Endast patienter med furosemidrespons och utan kontinuerlig ld-infusion inkluderades. Patienter med AKI i AKIN-steg 3 uteslöts också. Endast 1 patient med en plasma NGAL-nivå <142 ng/mL utvecklades till AKIN steg 3. Hos de individer med plasma-ngal-nivåer >142 ng/mL var furosemidrespons associerad med en AUC på 0, 84 för AKI-progression. Det drogs slutsatsen att det diagnostiska värdet av FST kunde förbättras genom samtidig biomarkörstratifiering.

nyligen, Lumlertgul et al. prospektivt jämfört tidigt (timmar 0-6) med sen initiering av RRT hos FST-responsiva patienter, men de misslyckades med att visa några skillnader i 28-dagars dödlighet, vätskebalans vid Dag 7 och ihållande RRT-beroende vid dag 28. I en mycket ny studie, Udomkarnjananun et al. utvärderade det diagnostiska värdet av FST hos njurtransplantationsmottagare. Testet gjorde det möjligt att identifiera personer med ökad risk för fördröjd transplantatfunktion (87,5% känslighet, 82,9% specificitet och 82,5% noggrannhet) (Tabell 1).

Sammantaget har FST visat sig vara ett användbart verktyg för identifiering av AKI-personer med högre risk för sjukdomsprogression. Det måste utvärderas vilka terapeutiska konsekvenser som kan bli resultatet av detta, särskilt för kritiskt sjuka patienter på ICU. Figur 1 sammanfattar tillvägagångssättet för patienter som är avsedda att genomgå FST, inklusive doseringsrekommendationer. Det betonar det faktum att doseringen beror på huruvida en patient tidigare har behandlats med LD.

slutsatser och rekommendationer

när det gäller tillgängliga data från kliniska prövningar kan tre slutsatser dras:

Disclosure Statement

författarna förklarar inga intressekonflikter.

författare kontakter

artikel – / Publikationsdetaljer

Open Access License / Drug dosering / Disclaimer

denna artikel är licensierad under Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationell licens (CC BY-NC-ND). Användning och distribution för kommersiella ändamål samt all distribution av modifierat material kräver skriftligt tillstånd. Läkemedelsdosering: författarna och utgivaren har utövat allt för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med nuvarande rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga föreskrifter och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och doser och för extra varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel. Ansvarsfriskrivning: uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda upphovsmännen och bidragsgivarna och inte förläggarna och redaktörerna. Utseendet på annonser eller / och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, godkännande eller godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören frånsäger sig ansvaret för eventuella skador på personer eller egendom till följd av ideer, metoder, instruktioner eller produkter som avses i innehållet eller annonserna.