Mepron

klinisk farmakologi

verkningsmekanism

Atovaquone är ett antimikrobiellt läkemedel mot kinon .

farmakodynamik

förhållandet mellan plasmakoncentrationer av Atovakvon och kliniskt resultat

i en jämförande klinisk studie fick HIV/AIDS-patienter atovakvon tabletter 750 mg 3 gångerdagligen eller TMP-SMX för behandling av mild till måttlig PCP i 21 dagar ; förhållandet mellan plasmakoncentrationer av atovakvon och lyckade behandlingsresultat från 113 av dessa patienter för vilka både steady-state-läkemedelskoncentrationer och resultat var tillgängliga visas i Tabell 6.

Tabell 6. Förhållandet mellan Plasmaatovakonkoncentrationer och framgångsrikt behandlingsresultat

plasmakoncentrationer av Atovakvon vid Steady-State (mcg/mL)	framgångsrik behandling Nej. av framgångar / Nej. i Grupp (%)
0 till <5	0/6 (0%)
5 till <10	18/26 (69%)
10 till <15	30/38 (79%)
15 till <20	18/19 (95%)
≥20	24/24 (100%)
ett framgångsrikt behandlingsresultat definierades som förbättring av kliniska och respiratoriska åtgärder som kvarstod minst 4 veckor efter avslutad behandling. Förbättring av kliniska och andningsåtgärder bedömdes med hjälp av en sammansättning av parametrar som inkluderade oral kroppstemperatur, andningsfrekvens och svårighetsgrader för hosta, andnöd och bröstsmärta/täthet.

hjärteffekter

effekten av mepron oral suspension på QT-intervallet är okänd hos människa.

farmakokinetik

plasmakoncentrationerna av atovakvon ökar inte proportionellt med dosen efter uppstigande upprepad dosering av MEPRON oral suspension till friska försökspersoner. När MEPRONoral suspension administrerades med mat i dosregimer av 500 mg en gång dagligen, 750 mgon gång dagligen och 1000 mg en gång dagligen, medelvärde (sackaros SD) steady-state plasma atovakvon koncentrationervar 11,7 2,8, 12,5 5,8 och 13,5 5,1 mcg/mL i plasma, respektive. Motsvarande genomsnittliga Cmax-koncentrationer (Cmax-värden för SD) i Cmax var 15,1 6,1, 15,3 7,6 och 16,8 6,4 mcg/mL.

Absorption

Atovakvon är en mycket lipofil förening med låg vattenlöslighet. Den absoluta biotillgängligheten för atovakvon (i genomsnitt SD) (ig) från en dos på 750 mg mepron oral suspensionadministrerad under utfodringsförhållanden hos 9 HIV-1–infekterade (CD4 >100 celler/mm3) frivilliga var 47% ig 15%.

effekt av föda

administrering av MEPRON oral suspension med föda ökar atovaquonebiotillgängligheten. Sexton friska försökspersoner fick en enda dos på 750 mg MEPRON oralsuspension efter en fasta över natten och efter en måltid (23 g fett: 610 kCal). Medelvärdet för AUC för atovakvon (för SD) i enlighet med fasta och utfodrade förhållanden var 324 115 och 801 320 320 h•mcg/mL, vilket motsvarar en 2,6 1,0-faldig ökning.

Distribution

efter IV-administrering av atovakvon var medelvärdet för distributionsvolymen (SD) vid steadystate (Vdss) 0,60 0,17 l/kg (n = 9). Atovakvon binds i stor utsträckning till plasmaproteiner(99, 9%) över koncentrationsintervallet 1 till 90 mcg/mL. Hos 3 HIV-1-infekterade barn somfick 750 mg atovakvon som tablettformulering 4 gånger dagligen i 2 veckor, dencerebrospinalvätskekoncentrationer av atovakvon var 0,04, 0,14 och 0,26 mcg/mL, vilket motsvarar mindre än 1% av plasmakoncentrationen.

eliminering

medelhalveringstiden för atovakvon (sac) i genomsnitt (sac) var 62,5 sac 35,3 timmar efter intravenös administrering och ändrades från 67,0 sac 33,4 till 77,6 sac 23,1 timmar efter administrering av MEPRON oralsuspension.

Metabolism

metabolismen av atovakvon är okänd.

utsöndring

efter oral administrering av 14C-märkt atovakvon till friska försökspersoner återfanns större än 94% av dosen som oförändrad atovakvon i avföringen under 21 dagar.

specifika populationer

patienter med nedsatt lever-eller njurfunktion

farmakokinetiken för atovakvon har inte studerats hos patienter med nedsatt lever-eller njurfunktion.

HIV-infekterade försökspersoner

när MEPRON oral suspension administrerades till 5 HIV-1–infekterade ämnen i en dos av 750 mg två gånger dagligen, var medelvärdet (sac/SD) vid steady-state plasma atovaquonekoncentration 21,0 4,9 mcg/ml och medelvärdet (sac / SD) Cmax 24,0 5,7 mcg / mL. Den genomsnittliga (SD) lägsta plasmaatovaquonkoncentrationen (Cmin) associerad med 750 mg två gånger dagligen var 16,7 4,6 mcg/ml.

i en öppen PCP-studie på 18 HIV-1–infekterade försökspersoner resulterade administrering av MEPRON oralsuspension 750 mg två gånger dagligen i samband med måltider i en genomsnittlig (SD) steady-state plasmaatovaquonkoncentration på 22,0 10,1 mcg/mL.

medelvärdet för plasmaclearance för atovakvon (SD) efter intravenös administrering hos 9 HIV-1–infekterade försökspersoner var 10,4 5,5 ml/min (0,15 0,09 ml/min/kg).

Läkemedelsinteraktionsstudier

Rifampin/Rifabutin

i en studie med 13 HIV-1–infekterade frivilliga resulterade den orala administreringen avrifampin 600 mg var 24: e timme med MEPRON oral suspension 750 mg var 12: e timme i en 52% minskning av 13% av den genomsnittliga (SD) steady-state plasmakoncentrationen av atovaquon och A37% ökning av 42% av medelvärdet för (SD) vid steady-state plasmakoncentrationen av rifampin. Halveringstiden för atovakvon minskade från 82 kg 36 timmar vid administrering utan rifampin till 50 kg 16 timmar med rifampin. I en studie med 24 friska frivilliga resulterade den orala administreringen av rifabutin 300 mg en gång dagligen med mepron oral suspension 750 mg två gånger dagligen i en 34% minskning av den genomsnittliga steady-state plasmakoncentrationen av atovaquon och en 19% minskning av den genomsnittliga steady-state plasmakoncentrationen av rifabutin.

tetracyklin

samtidig behandling med tetracyklin har associerats med 40% reduktion i plasmakoncentrationer av atovakvon.

metoklopramid

samtidig behandling med metoklopramid har associerats med en 50% minskning av plasmakoncentrationerna av atovakvon vid steady-state.

Indinavir

samtidig administrering av atovaquon (750 mg två gånger dagligen med mat i 14 dagar)och indinavir (800 mg tre gånger dagligen utan mat i 14 dagar) resulterade inte i någon förändring av steady-state AUC och Cmax för indinavir, men resulterade i en minskning av Ctrough av indinavir(23% minskning ).

trimetoprim/sulfametoxazol (TMP-SMX)

samtidig administrering av MEPRON oralsuspension 500 mg en gång dagligen (ej godkänd dos) och TMP-SMX hos 6 HIV-infekterade vuxna ämnen resulterade inte i signifikanta förändringar i vare sig atovakvon eller TMP-SMX exponering.

zidovudin

administreringen av atovakvon tabletter 750 mg var 12: e timme med zidovudin200 mg var 8: e timme till 14 HIV-1-infekterade försökspersoner resulterade i en 24% minskning av inzidovudin med 12% Oralt clearance, vilket ledde till en 35% ökning av 23% i plasma av zidovudineauc. Glukuronidmetaboliten: moderförhållandet minskade från ett medelvärde på 4, 5 när zidovudine administrerades ensamt till 3, 1 när zidovudin administrerades med atovakvon tabletter. Denna effekt är liten och förväntas inte ge kliniskt signifikanta händelser. Zidovudinehade ingen effekt på atovakvons farmakokinetik.

mikrobiologi

verkningsmekanism

Atovakvon är en hydroxi-1,4-naftokinon, en analog av ubikinon, med antipneumocystisaktivitet. Verkningsmekanismen mot Pneumocystis jirovecii har inte klarlagts fullständigt.I Plasmodiumarter verkar verkningsstället vara cytokrom bc1-komplexet (ComplexIII). Flera metaboliska enzymer är kopplade till den mitokondriella elektrontransportkedjan viaubikinon. Hämning av elektrontransport med atovakvon resulterar i indirekt hämning av dessaenzymer. De ultimata metaboliska effekterna av sådan blockad kan innefatta hämning av nukleinsyraoch adenosintrifosfat (ATP) syntes.

antimikrobiell aktivitet

Atovakvon är aktivt mot P. jirovecii .

resistens

fenotypisk resistens mot atovakvon in vitro har inte visats för P. jirovecii.Men hos 2 personer som utvecklade PCP efter profylax med atovakvon identifierade DNA-sekvensanalys mutationer i den förutsagda aminosyrasekvensen av P. jirovecii cytokrom b (ett troligt målställe för atovakvon). Den kliniska betydelsen av detta är okänd.

kliniska studier

prevention av PCP

indikationen för prevention av PCP är baserad på resultaten från 2 kliniska studier som jämfördemepron oral suspension med dapson eller aerosoliserad pentamidin i HIV-1–infekteradolescent (i åldern 13 till 18 år) och vuxna patienter med risk för PCP (CD4-antal <200 celler/mm3 elleren tidigare episod av PCP) och kan inte tolerera TMP-SMX.

dapson jämförande studie

denna öppna studie inkluderade 1 057 försökspersoner, randomiserade för att få mepron oral suspension1,500 mg en gång dagligen (n = 536) eller dapson 100 mg en gång dagligen (n = 521). Majoriteten av ämnenvar vita (64%), manliga (88%) och fick profylax för PCP vid randomisering (73%); temanåldern var 38 år. Medianuppföljningen var 24 månader. Ämnen randomiserade till dapsonearm som var seropositiva för Toxoplasma gondii och hade ett CD4-tal <100 celler/mm3 ocksåfick pyrimetamin och folinsyra. PCP händelse priser visas i Tabell 7. Dödlighetsgradervar liknande.

Aerosoliserad pentamidin jämförande studie

denna öppna studie inkluderade 549 försökspersoner, randomiserade för att få mepron oral suspension1,500 mg en gång dagligen (n = 175), MEPRON oral suspension 750 mg en gång dagligen (n = 188), oraerosoliserad pentamidin 300 mg en gång per månad (n = 186). Majoriteten av patienterna var vita (79%), manliga (92%) och var primära profylaxpatienter vid inskrivning (58%); medelåldern var 38 år. Medianuppföljningen var 11,3 månader. Resultaten av PCP-händelsehastigheterna visas ibord 7. Dödligheten var likartad bland grupperna.

Tabell 7. Bekräftade eller förmodade/sannolika PCP-händelser (som behandlad analys)a

bedömning	försök 1		Försök 2
	MEPRON Oral Suspension 1500 mg/dag (n = 527)	dapson 100 mg/dag (n = 510)	Mepron Oral Suspension 750 mg/dag (n = 188)	Mepron Oral Suspension 1500 mg/dag (n = 172)	aerosoliserad pentamidin 300 mg/månad (n = 169)
%	15	19	23	18	17
relativ Riskb (CI)c	0.77 (0.57, 1.04)		1.47 (0.86, 2.50)	1.14 (0.63, 2.06)
a de händelser som inträffar under eller inom 30 dagar efter avslutad behandling. B relativ risk <1 gynnar MEPRON och värden > 1 förmånskomparator. Försöksresultat visade inte överlägsenhet av MEPRON till komparatorn. c konfidensnivån för intervallet för dapson jämförande studie var 95% och för pentamidin jämförande studie var 97,5%.

en analys av alla PCP-händelser (intent-to-treat-analys) för båda studierna visade resultat liknande de som visas i Tabell 7.

behandling av PCP

indikationen för behandling av mild till måttlig PCP baseras på resultaten från 2 effektstudier:en randomiserad, dubbelblind studie som jämför mepron tabletter med TMP-SMX hos patienter medhiv / AIDS och mild till måttlig PCP (definierad i protokollet som 45 mm Hg ochpao2 60 mm Hg i rumsluft) och en randomiserad öppen studie som jämför mepron tablettermed IV pentamidinisetionat hos patienter med mild till måttlig PCP som inte kunde toleratetrimetoprim eller sulfa antimikrobiella medel. Båda studierna utfördes med tablettformuleringenanvänder 750 mg 3 gånger dagligen. Resultat från dessa effektstudier etablerade ett samband mellanplasma atovaquonkoncentrationer och framgångsrikt resultat. Framgångsrikt resultat definierades somförbättring i kliniska och respiratoriska åtgärder som kvarstår minst 4 veckor efter avslutad behandling .

TMP-SMX jämförande studie

denna dubbelblinda, randomiserade studie jämförde säkerheten och effekten av MEPRON tabletter meddet av TMP-SMX för behandling av patienter med HIV/AIDS och histologiskt bekräftadpcp. Endast ämnen med mild till måttlig PCP var berättigade till inskrivning.

totalt 408 försökspersoner inkluderades i studien. Majoriteten av patienterna var vita (66%)och manliga (95%); medelåldern var 36 år. Åttiosex försökspersoner utan histologisk bekräftelse av PCP uteslöts från effektanalyserna. Av de 322 patienterna med histologisktbekräftad PCP randomiserades 160 för att få 750 mg MEPRON (tre 250 mg tabletter)3 gånger dagligen i 21 dagar och 162 randomiserades för att få 320 mg TMP plus 1600 mg SMX3 gånger dagligen i 21 dagar. Terapisucces definierades som förbättring av kliniska ochandningsåtgärder som kvarstår minst 4 veckor efter avslutad behandling. Förbättring inkliniska och andningsåtgärder bedömdes med användning av en sammansättning av parametrar som inkluderaroral kroppstemperatur, andningsfrekvens, svårighetsgrad för hosta, andfåddhet och bröstsmärta/täthet. Terapifel inkluderade brist på svar, behandlingsavbrott på grund av anadverse erfarenhet och ojämn.

det var en signifikant skillnad (P = 0,03) i mortalitet mellan behandlingsgruppernafavor TMP-SMX. Bland de 322 försökspersonerna med bekräftad PCP behandlades 13 av 160 (8%) med MEPRON och 4 av 162 (2.5%) patienter som fick TMP-SMX dog under21-dagars behandlingskurs eller 8-veckors uppföljningsperiod. I intent-to-treat-analysen för all408 randomiserade patienter var det 16 (8%) dödsfall bland patienter behandlade med MEPRON och7 (3,4%) dödsfall bland patienter behandlade med TMP-SMX (P = 0,051). Av de 13 försökspersonerna medbekräftade PCP och behandlades med MEPRON som dog, dog 4 av PCP och 5 dog med enkombination av bakterieinfektioner och PCP; bakterieinfektioner verkade inte vara en faktor inågon av de 4 dödsfallen bland TMP-SMX–behandlade försökspersoner.

en korrelation mellan plasmakoncentrationer av atovakvon och dödsfall visade att patienter med lägre plasmakoncentrationer var mer benägna att dö. För de personer för vilka dag 4plasma atovaquon koncentrationsdata finns tillgängliga, 5 (63%) av 8 personer med koncentrationer<5 mcg/mL dog under deltagande i försöket. Emellertid dog endast 1 (2, 0%) av de 49 försökspersonerna meddag 4 plasma atovakvon koncentrationer 2CB 5 mcg/mL.

sextiotvå procent av patienterna på MEPRON och 64% av patienterna på TMP-SMX klassificerades som protokolldefinierade terapiframgångar (Tabell 8).

Tabell 8. Resultat av behandling för PCP-positiva försökspersoner inskrivna i TMP-SMX jämförande studie

resultat av terapien	antal patienter (%)
	Mepron tabletter (n = 160)		TMP-SMX (n = 162)
Terapi framgång	99	62%	103	64%
Terapifel på grund av:
-brist på svar	28	17%	10	6%
-biverkning	11	7%	33	20%
-Ej Utvärderbara	22	14%	16	10%
nödvändig alternativ PCP-behandling under försöket	55	34%	55	34%
a som definieras av protokollet och beskrivs i trial beskrivning ovan.

felfrekvensen på grund av bristande svar var signifikant högre för patienter som fick mepron, medan felfrekvensen på grund av en biverkning var signifikant högre för patienter som fick TMP-SMX.

pentamidin jämförande studie

denna oblindade, randomiserade studie utformades för att jämföra säkerheten och effekten av Mepronmed den för pentamidin för behandling av histologiskt bekräftade milda eller måttliga PCP-ämnen med HIV/AIDS. Cirka 80% av patienterna hade antingen en historia av intoleranstill trimetoprim eller sulfa antimikrobiella medel (den primära terapigruppen) eller upplevde intolerans mot TMP-SMX med behandling av en episod av PCP vid tidpunkten för inskrivning i rättegången (räddningsbehandlingsgruppen). Totalt 174 personer var inskrivna i försöket. Ämnen randomiserades till att få MEPRON 750 mg (tre 250 mg tabletter) 3 gånger dagligen i 21 dagareller pentamidinisetionat 3-till 4 mg/kg enkel IV – infusion dagligen i 21 dagar. Majoriteten av ämnena var vita (72%) och manliga (97%); medelåldern var cirka 37 år.

trettionio försökspersoner utan histologisk bekräftelse av PCP uteslöts från efficacyanalyses. Av de 135 patienterna med histologiskt bekräftad PCP randomiserades 70 till receiveMEPRON och 65 till pentamidin. Ett hundra och tio (110) av dessa var i primarytherapy-gruppen och 25 var i salvage therapy-gruppen. Ett ämne i den primära terapigruppen randomiserad för att få pentamidin fick inte prövningsmedicinering.

det fanns ingen skillnad i dödlighet mellan behandlingsgrupperna. Bland de135 försökspersonerna med bekräftad PCP dog 10 av 70 (14%) försökspersoner som fick MEPRON och 9 av65 (14%) försökspersoner som fick pentamidin under 21-dagars behandlingskurs eller 8-veckorföljande period. I intent-to-treat-analysen för alla försökspersoner fanns det 11 (12,5%) dödsfall bland de som behandlades med MEPRON och 12 (14%) dödsfall bland de som behandlades med pentamidin.Bland försökspersoner för vilka dag 4-plasmakoncentrationer av atovakvon var tillgängliga dog 3 av 5 (60%)försökspersoner med koncentrationer <5 mcg/mL under deltagande i studien. Emellertid dog endast 2 av 21 (9%) patienter med plasmakoncentrationer dag 4, 5 mikrogram/mL, i plasma. De terapeutiska resultaten för de 134 försökspersonerna som fick prövningsmedicin i denna studie presenteras i Tabell 9.

Tabell 9. Resultat av behandling för PCP-positiva patienter ( % ) inskrivna i pentamidin jämförande studie

behandlingsresultat	primär behandling				Räddningsbehandling
	MEPRON (n = 56)		pentamidin (n = 53)		MEPRON (n = 14)		pentamidin (n = 11)
Terapi framgång	32	57%	21	40%	13	93%	7	64%
Terapifel på grund av:
-brist på svar	16	29%	9	17%	0		0
-biverkning	2	3.6 %	19	36%	0		3	27%
-Ej Utvärderbara	6	11%	4	8%	1	7%	1	9%
nödvändig alternativ PCP-behandling under försöket	19	34%	29	55%	0		4	36%