Immunkomplexclearance
det mononukleära fagocytsystemet spelar den centrala rollen för att avlägsna immunkomplex från cirkulationen, med clearance medierad av familjer av Fc och komplementreceptorer på mononukleära fagocyter, neutrofiler och andra celler. Förekomsten av C3-receptorer på primat-erytrocyter men inte erytrocyter från andra arter antyder en handelsmekanism som är tillämplig på människor men inte på icke-primat-försöksdjur.19,20 immunkomplex som hade aktiverat komplement och bundet C3 i cirkulationen kunde binda till komplementreceptorn CR1 på erytrocyten skulle transporteras till levern och mjälten medan de var bundna till den röda cellen, och dessa immunkomplex skulle fagocyteras av celler i det mononukleära fagocytsystemet (främst via Fc-receptorer). I levern tjänar Kuppfer-celler denna fagocytiska Roll. I mjälten hos människor och vissa andra arter (men inte Mus, Råtta, marsvin eller kanin) kan mjältfiltrering och immunkomplexfångst utföras åtminstone delvis i mjälte ellipsoider, som är strukturer som består av specialiserade kapillärsegment omgivna av makrofager.21
en mängd sonder har använts för att bestämma kinetiken och platserna för immunkomplexclearance experimentellt hos människor. Utredare har använt erytrocyter belagda med IgG-antikroppar, aggregerade IGG, förformade immunkomplex och antigener infunderade i preimmuniserade ämnen. Davies och kollegor har utfört studier med flera olika lösliga immunkomplex som sonder, inklusive tetanus/antitetanus, hepatit B-ytantigen/antikroppar och Murin IGG / human anti-mus IGG.22 de tidigare två typerna av immunkomplex bildades in vitro och injicerades sedan i försökspersoner. När lösliga immunkomplex av hepatit ytantigen och antikropp görs avsiktligt ”små” (såsom att inte fixa komplement effektivt och som därför inte binder till komplementreceptorer på röda blodkroppar), >90% rensas av levern .23 halvtid för clearance skilde sig inte mellan normala individer och patienter med SLE.
cirka 2 till 6% av dessa icke-komplementfixerande immunkomplex rensades i mjälten, utan någon skillnad observerades mellan SLE-patienter och normala individer. I motsats till det normala avlägsnandet av immunkomplex som observerats hos SLE-patienter observerades ödet för immunkomplex i levern vara onormalt. De radiomärkta immunkomplexen avlägsnades från levern snabbare hos SLE-patienter än hos normala individer, och hos SLE-patienter fanns det signifikant mer intakta IGG-innehållande immunkomplex vid senare tidpunkter (efter 1 och 4 timmar), vilket indikerar frisättning av immunkomplex från levern. Dessa data tyder på att retention och katabolism av immunkomplex i levern försämrades i SLE, vilket ledde till recirkulation av intakta immunkomplex efter frisättning från levern.
i andra studier ledde komplementutarmning till accelererad clearance av immunkomplex i levern och mjälten och kan ha associerats med ökad vävnadsavsättning av immunkomplex,24 som föreslog författarna att röda cellbindning av immunkomplex kunde ha roll i ”buffring” överdriven belastning av immunkomplex tills de avlägsnas av mononukleära fagocyter. Andra har föreslagit att erytrocytbindning av immunkomplex kan ha en roll i immunkomplexbehandling eller nedbrytning medan de är på erytrocyten.25 emellertid uppvisar möss med C1Q-brist också en initial accelererad leverclearance av immunkomplex och minskad mjältclearance.26 eftersom möss saknar erytrocytkomplementreceptorer är det inte troligt att det accelererade leverupptaget hos C1Q-bristande möss beror på erytrocyter, vilket indikerar att komplement modulerar immunkomplexclearance med andra mekanismer.
Davies och kollegor27 administrerade murina IgG och humana antimouse IgG för att studera immunkomplex bildade in vivo, ett experiment som kan anses vara mest representativt för naturlig fysiologi. Patienter med äggstockscancer fick 131I-murina monoklonala antitumörantikroppar och därefter 125i-human antimouse IgG. Immunkomplex var stora men av en storlek som möjligen kunde påträffas fysiologiskt. Lösliga immunkomplex bildades inom 5 minuter, aktiverade komplement och rensades med en halveringstid på 11 minuter i levern och utan en detekterbar ökning av radioaktiviteten över mjälten. Mellan 8 och 11% av de totala tillgängliga immunkomplexen bundna till erytrocyten och vid tidpunkten för toppbindande erytrocytbundna immunkomplex utgjorde cirka 20% av de totala cirkulerande komplexen. Majoriteten av lösliga immunkomplex rensades av mekanismer som till stor del var oberoende av röda blodkroppar, och platsen för clearance av dessa lösliga komplex i levern skilde sig väsentligt från mjältclearance av sensibiliserade erytrocyter som tidigare rapporterats.28
hos SLE-patienter har flera studier visat att clearance av antikroppssensibiliserade erytrocyter är långsammare än clearance vid normala kontroller och långsammare hos patienter med aktiv njursjukdom än hos dem utan.29,30-utredare vid Leiden har administrerat radiojodinerad aggregerad human IGG (123i-AHG) till SLE-patienter för att utforska ödet för cirkulerande lösliga immunkomplex hos patienter med SLE. Utredarna beskrev en initial snabb clearance och senare långsammare clearance av immunkomplex från cirkulationen (båda rapporterade i termer av tid till avlägsnande av 50% av det maximala materialet, T1/2). I sin första studie rapporterade författarna att den initiala fasen T1/2 inte var signifikant annorlunda mellan SLE-patienter och kontroller, medan den andra fasen T1/2 förlängdes i patientgruppen.31
i den andra studien observerades SLE-patienter erytrocyter ha ett minskat antal CR1, vilket var förknippat med mindre bindning av AHG till röda blodkroppar och med en snabbare initial clearance av AHG (Genomsnittlig halvtid till borttagning 5,2 0,2 minuter i patienter mot 6,6 0,2 minuter i kontroller, p = 0,01). Den senare fasen av AHG-clearance var likartad hos patienter och kontroller (T1/2 148 18-154 20 minuter). Både det maximala leverupptaget och den tid som krävdes för att nå det maximala leverupptaget var likartade hos SLE-patienter och kontroller. Av intresse var den mest prediktiva funktionen för graden av AHG-clearance hos SLE-patienter serum IgG-koncentrationen, som var omvänt korrelerad (r = -0, 66) med clearance. Författarna spekulerade i att koncentrationen av serum-IgG hos SLE-patienter var en primär determinant av andelen ockuperade Fc-receptorer och styrde därmed hastigheten för clearance av AHG.32
betydelsen av det snabba, mycket tidiga avlägsnandet av immunkomplex från cirkulationen visades av Schifferli och kollegor, som undersökte clearance av immunkomplex bestående av tetanustoxin och anti-tetanus hos 4 patienter med SLE, liksom 11 andra patienter och 9 normala personer.33 författarna rapporterade att avlägsnandet av dessa stora komplex från cirkulationen inträffade i två faser: en mycket snabb ”fångstfas” som inträffade inom den första minuten och en monoexponentiell senare fas. Hos 1 av 9 normala individer och 11 av 15 patienter avlägsnades över 8% av de injicerade immunkomplexen från cirkulationen (”fångade”) inom den första minuten efter administrering, en tidpunkt och mängd avlägsnades som inte kunde hänföras till clearance i levern och mjälten och därför resulterade fångsten antagligen i avsättning av immunkomplex i perifera vävnader. Denna initiala fångst sågs hos patienter med serumkomplementbrister och var associerad med lägre nivåer av CR1 på erytrocyter. Den senare fasen av immunkomplexclearance var exponentiell under de 60 minuterna av mätningen, med mellan 9,9 och 18,7% avlägsnat per minut i normala och 8,6 till 32,2% per minut avlägsnat hos patienter. När opsoniserade immunkomplex bundna in vitro till erytrocyter via CR1 injicerades till patienter frisattes 10 till 81% av immunkomplexen från erytrocyterna inom 1 minut efter injektionen. Omfattningen av denna frisättning var omvänt korrelerad med CR1-nummer/cell.
tillsammans hävdar dessa studier av clearance av lösliga immunkomplex hos SLE-patienter att leverclearance av immunkomplex (som styr senfasavlägsnande av lösliga immunkomplex) troligen är normalt hos SLE-patienter. Låga CR1-tal på erytrocyter eller djup hypokomplementemi kan tillåta deponering av immunkomplex i vävnader under den tidiga fasen av immunkomplexclearance. Minskning av CR1-nummer är en förvärvad abnormitet associerad med aktiv SLE.34 Det är oklart i vilken grad avvikelserna i immunkomplexklareringsmekanismer som observerats i dessa experiment bidrar till immunkomplexavsättning vid vävnadsskador.
på senare tid har undersökningar undersökt implikationerna av polymorfismer i olika Fcy-receptorer med avseende på deras potentiella roll i att rensa immunkomplex från cirkulationen och orsaka en predisposition till SLE. Brist på H131-allelen i FcyRIIA, som är ansvarig för effektiv clearance av IgG2-innehållande immunkomplex, har associerats med lupusnefrit hos amerikanska svarta.35 en rapport har implicerat en funktionellt viktig genetisk polymorfism av FcyRIIIA som en riskfaktor för SLE i en genetiskt mångfaldig patientgrupp.36