Movantik

klinisk farmakologi

verkningsmekanism

Naloxegol är en antagonist av opioidbindning vid mu-opioidreceptorn. Vid administrering i rekommenderade dosnivåer fungerar naloxegol som en perifert verkande mu-opioidreceptorantagonist i vävnader såsom mag-tarmkanalen, vilket minskar de förstoppande effekterna av opioider.

Naloxegol är ett pegylerat derivat av naloxon och är ett substrat för p-glykoproteintransportören (P-gp). Närvaron av PEG-delen i naloxegol minskar också dess passiva permeabilitet jämfört med naloxon. På grund av minskad permeabilitet och ökat utflöde av naloxegol över blod-hjärnbarriären, relaterat till P-gp-substrategenskaper, förväntas CNS-penetrationen av naloxegol vara försumbar vid de rekommenderade dosnivåerna som begränsar risken för interferens med centralt medierad opioid analgesi.

farmakodynamik

användning av opioider inducerar bromsning av gastrointestinal motilitet och transitering. Antagonism av gastrointestinala mu-opioidreceptorer med naloxegol hämmar opioidinducerad fördröjning av gastrointestinal transittid.

effekt på Hjärtrepolarisering

i en randomiserad, dubbelblind, 4-vägs cross-over grundlig QTc-förlängningsstudie med moxifloxacin som en positiv kontroll, en enda 25 mg terapeutisk dos eller en 150 mg dos (6 gånger den maximala rekommenderade dosen) av naloxegol, hade ingen effekt på QTc-intervallet jämfört med placebo. Förändringar i hjärtfrekvens, RR, PR och QRS EKG-intervall var likartade mellan placebo och naloxegol 25 eller 150 mg.

Exponeringsresponsanalys

exponeringsresponsanalysen för biverkningar visade att sannolikheten för att uppleva buksmärta ökade med ökande naloxegol exponering över dosintervallet 12, 5 mg till 25 mg en gång om dagen. Exponeringsresponsanalysen för effekt utförd med definitionen av svar i de kliniska studierna visade att svaret var likartat över detta dosintervall.

farmakokinetik

Absorption

efter oral administrering absorberas MOVANTIK med maximala koncentrationer (Cmax) som uppnås på mindre än 2 timmar. Hos en majoritet av patienterna observerades en sekundär plasmakoncentration av naloxegol ungefär 0, 4 till 3 timmar efter den första toppen. Över de utvärderade doserna ökade den maximala plasmakoncentrationen och området under plasmakoncentration-tidskurvan (AUC) på ett dosproportionellt eller nästan dosproportionellt sätt. Ackumuleringen var minimal efter flera dagliga doser av naloxegol.

MOVANTIK som en krossad tablett blandad i vatten, ges oralt eller administreras genom ett nasogastriskt rör i magen, ger systemiska naloxegolkoncentrationer som är jämförbara med hela tabletten, med en median tmax på 0, 75 och 1, 5 timmar (intervall 0, 25 till 5 timmar) för den krossade tabletten som ges oralt respektive den krossade tabletten som ges via nasogastriskt (NG) rör .

Livsmedelseffekter

en måltid med hög fetthalt ökade omfattningen och graden av absorption av naloxegol. Cmax och AUC ökade med cirka 30% respektive 45%. I kliniska prövningar doserades naloxegol på tom mage ungefär 1 timme före den första måltiden på morgonen.

Distribution

den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen under terminalfasen (Vz/F) hos friska frivilliga varierade från 968 L till 2140 L mellan doseringsgrupper och studier. Plasmaproteinbindningen av naloxegol hos människa var låg (4,2 %).

Metabolism

Naloxegol metaboliseras huvudsakligen av CYP3A-enzymsystemet. I en massbalansstudie på människor identifierades totalt 6 metaboliter i plasma, urin och avföring. Dessa metaboliter bildades via N-dealkylering, Odemetylering, oxidation och partiell förlust av PEG-kedjan. Humanmetabolismdata tyder på frånvaro av huvudmetaboliter. Aktiviteten hos metaboliterna vid opioidreceptorn har inte fastställts.

utsöndring

efter oral administrering av radioaktivt märkt naloxegol återfanns 68% respektive 16% av den totala administrerade dosen i avföring respektive urin. Moder naloxegol utsöndrat i urinen stod för mindre än 6% av den totala administrerade dosen. Cirka 16% av radioaktiviteten i avföring noterades vara oförändrad naloxegol, medan de återstående tillskrevs metaboliter. Således är renal utsöndring en mindre clearance väg för naloxegol. I en klinisk farmakologistudie varierade halveringstiden för naloxegol vid terapeutiska doser från 6 till 11 timmar.

specifika populationer

nedsatt njurfunktion

effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för en 25 mg oral engångsdos av MOVANTIK studerades hos patienter med nedsatt njurfunktion klassificerad som måttlig (n=8), svår (n=4) eller terminal njursjukdom (ESRD) som ännu inte behandlats med dialys (n=4) och jämfördes med friska försökspersoner (n=6). De flesta patienter med nedsatt njurfunktion (6 av 8 med måttlig RI, 3 av 4 med svår RI och 3 av 4 med ESRD) hade farmakokinetiken för naloxegol i plasma jämförbar med den hos friska försökspersoner. De återstående individerna med nedsatt njurfunktion uppvisade högre exponering för naloxegol (upp till 10 gånger) jämfört med kontrollgruppen. Orsaken till dessa höga exponeringar är okänd. Denna studie inkluderade också 8 ESRD-patienter på hemodialys. Plasmakoncentrationerna av naloxegol hos dessa försökspersoner liknade friska försökspersoner med normal njurfunktion, när MOVANTIK administrerades antingen före eller efter hemodialys .

nedsatt leverfunktion

lätt minskning av AUC för naloxegol observerades hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B; n = 8 per grupp) jämfört med patienter med normal leverfunktion (n=8) efter administrering av en oral engångsdos på 25 mg MOVANTIK. Effekten av gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) på farmakokinetiken för naloxegol utvärderades inte .

ålder

de genomsnittliga Cmax -, ss-och AUCt -, ss-värdena hos äldre friska japanska försökspersoner (n=6) var cirka 45% och 54% högre än de som erhölls hos unga friska försökspersoner (n=6) Efter flera dagliga doser av naloxegol (25 mg).

kön

det finns ingen könseffekt på farmakokinetiken för naloxegol.

ras

jämfört med kaukasiska försökspersoner var AUC för NALOXEGOL cirka 20% lägre hos svarta och Cmax var cirka 10% lägre och 30% högre hos svarta respektive asiater.

Läkemedelsinteraktionsstudier

effekt av MOVANTIK på andra läkemedel

i in vitro-studier vid kliniskt relevanta koncentrationer visade naloxegol ingen signifikant hämmande effekt på aktiviteten av CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 eller CYP2C19, inte heller någon signifikant induktionseffekt på aktiviteten av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4. Därför förväntas inte MOVANTIK förändra metabolisk clearance av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer. Naloxegol är inte en signifikant hämmare av P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 och OATP1B3.

hos friska försökspersoner som fick morfin 5 mg/70 kg intravenöst gavs engångsdoser av MOVANTIK från 8 mg till 1000 mg samtidigt med 5 till 6 försökspersoner per doskohort. Med ökande movantikdos var det ingen ökande eller minskande trend i morfinexponering jämfört med morfin administrerat ensamt. En analys av de sammanslagna uppgifterna visade att MOVANTIK inte hade någon meningsfull inverkan på den systemiska exponeringen av morfin och dess huvudsakliga cirkulerande metaboliter.

effekt av andra läkemedel på MOVANTIK

naloxegol metaboliseras huvudsakligen av CYP3A-enzymer och är ett substrat för P-gp-transportör. Effekterna av samtidigt administrerade läkemedel på farmakokinetiken för naloxegol sammanfattas i Figur 1 . Effekterna av oral dosering en gång dagligen av 400 mg ketokonazol, oral dosering en gång dagligen av 600 mg rifampicin och oral dosering en gång dagligen av 240 mg diltiazem (som en formulering med förlängd frisättning) på farmakokinetiken för 25 mg MOVANTIK studerades efter upprepad dosering och vid steady state exponering av förövardrogen. Effekterna av 600 mg oral dosering av kinidin och intravenös morfin (5 mg/70 kg) på farmakokinetiken för 25 mg MOVANTIK studerades efter enstaka doser av förövardrogen.

Figur 1: Effekt av samtidigt administrerade läkemedel på farmakokinetiken för Naloxegol

*kinidin på grund av dess effekt på P-gp-transportören ökade Naloxegol Cmax med 2, 5 gånger; AUC ökade med 1, 4 gånger; ingen dosjustering är nödvändig.

inga läkemedelsinteraktionsstudier har utförts för MOVANTIK med läkemedel som förändrar gastrisk pH (t.ex. antacida, protonpumpshämmare).

simuleringar med fysiologiskt baserad farmakokinetisk modellering föreslog att naloxegol-exponeringar efter samtidig administrering av en oral 25 mg dos MOVANTIK med en måttlig CYP3A-inducerare efavirenz (400 mg en gång dagligen) liknar dem efter 12, 5 mg MOVANTIK enbart.

kliniska studier

säkerheten och effekten av MOVANTIK utvärderades i två replikerade, randomiserade, dubbelblinda placebokontrollerade studier (studie 1 och studie 2) på patienter med opioidinducerad förstoppning (OIC) och icke-cancerrelaterad smärta.

patienter som fick en opioidmorfinekvivalent daglig dos på mellan 30 mg och 1000 mg i minst fyra veckor före inskrivning och självrapporterad OIC var berättigade att delta. OIC bekräftades genom en tvåveckors inkörningsperiod och definierades som <3 spontana tarmrörelser (SBMs) per vecka i genomsnitt med minst 25% av SBMs associerade med ett eller flera av följande tillstånd: (1) ansträngning, (2) hårda eller klumpiga avföring; och (3) med en känsla av ofullständig evakuering. En SBM definierades som en tarmrörelse (BM) utan räddningsavtagande taget inom de senaste 24 timmarna. Patienter med 0 BMs under tvåveckors inkörningsperiod eller patienter med en ojämn fördelning av SBMs över tvåveckors inkörningsperiod (0 SBMs på en vecka med 4 sbms i den andra veckan) uteslöts. Under hela studierna (inklusive två veckors inkörningsperiod) var patienterna förbjudna att använda andra laxermedel än bisacodyl rescue laxerande (om de inte hade haft en BM i 72 timmar) och engångsanvändning av enema (om de efter 3 doser bisacodyl fortfarande inte hade en BM).

patienter som misstänks ha kliniskt viktiga störningar i blod-hjärnbarriären inkluderades inte i dessa studier.

totalt 652 patienter i studie 1 och 700 patienter i studie 2 randomiserades i ett förhållande 1:1:1 för att få 12, 5 mg eller 25 mg MOVANTIK eller placebo en gång dagligen i 12 veckor.

medelåldern för försökspersonerna i dessa två studier var 52 år, 10% och 13% var 65 år eller äldre, 61% och 63% var kvinnor och 78% och 80% var Vita i studie 1 respektive 2.

ryggsmärta var den vanligaste orsaken till smärta (56% och 57%); artrit (10% och 10%) och ledvärk (3% och 5%) var andra framträdande orsaker i studierna 1 respektive 2. Före inskrivning hade patienter använt sin nuvarande opioid i genomsnitt 3,6 och 3,7 år. Patienterna som deltog i studierna 1 och 2 tog ett brett spektrum av opioider. Den genomsnittliga dagliga dosen för opioidmorfin vid baseline var 140 mg och 136 mg per dag.

användning av ett eller flera laxermedel vid minst ett tillfälle inom de två veckorna före inskrivning rapporterades av 71% av patienterna i både studie 1 och 2.

det primära effektmåttet var svar definierat som: 3 SBMs i 2: a veckan och en förändring från baslinjen av 1 SBM i 1: a veckan för minst 9 av de 12 studieveckorna och 3 av de senaste 4 veckorna.

det var en statistiskt signifikant skillnad för 25 mg MOVANTIK-behandlingsgruppen jämfört med placebo för det primära effektmåttet i studie 1 och studie 2 (Se tabell 3). Statistisk signifikans för behandlingsgruppen på 12, 5 mg jämfört med placebo observerades i studie 1 men inte i studie 2 (Se tabell 3).

tabell 3. Primär Endpoint: Svar * (studier 1 och 2)

	studie 1
	Placebo (N = 214)	12.5 mg (N = 213)	25 mg (N = 214)
patienter som svarar, n (%)	63 (29%)	87 (41%)	95 (44%)
Behandlingsskillnad (Movantik-Placebo)	–	11.4%	15.0%
95% konfidensintervall	–	( 2.4%, 20.4%)	(5.9%, 24.0%)
p-värde	–	0.015†	0.001†
	studie 2
	Placebo (N = 232)	12.5 mg (N = 232)	25 mg (N = 232)
patienter som svarar, n (%)	68 (29%)	81 (35%)	92 (40%)
Behandlingsskillnad (Movantik-Placebo)	–	5.6%	10.3%
95% konfidensintervall	–	( 2.9%, 14.1%)	(1.7%, 18.9%)
p-värde	–	0.202	0.021†
* svar definierat som: 3 SBMs i 2 SBM per vecka och förändring från baslinjen av 1 SBM i 1 SBM per vecka under minst 9 av de 12 studieveckorna och 3 av de senaste 4 veckorna. statistiskt signifikant: p-värden baserade på Cochran-Mantel-Haenszel-testet.

ett sekundärt effektmått i studie 1 och studie 2 var responsen hos laxerande användare med OIC-symtom. Denna undergrupp omfattade 55% respektive 53% av de totala patienterna i dessa två studier. Dessa patienter (identifierade med hjälp av ett utredaradministrerat frågeformulär), före inskrivning, hade rapporterat att de använde laxermedel minst 4 av de senaste 14 dagarna med minst ett av följande OIC-symtom på måttlig, svår eller mycket svår intensitet: ofullständiga tarmrörelser, hård avföring, ansträngning eller känsla av att behöva passera en tarmrörelse men inte kunna göra det. I denna undergrupp rapporterade i studierna 1 och 2 42% och 50% att använda laxermedel dagligen. De vanligaste rapporterade laxermedel som användes dagligen var avföringsmjukgörare (18% och 24%), stimulantia (16% och 18%) och polyetylenglykol (6% och 5%). Användning av två laxerande klasser rapporterades i 31% och 27% när som helst under de 14 dagarna före inskrivningen. Den vanligast rapporterade kombinationen var stimulantia och avföringsmjukgörare (10% och 8%). I studie 1 svarade en statistiskt signifikant högre andel patienter i denna undergrupp med MOVANTIK 12, 5 mg jämfört med placebo (43% mot 29%; p=0, 03) och med MOVANTIK 25 mg jämfört med placebo (49% mot 29%; p=0, 002). I studie 2 svarade en statistiskt signifikant högre andel patienter i denna undergrupp med MOVANTIK 25 mg jämfört med placebo (47% mot 31%; p=0,01). Detta sekundära effektmått testades inte för MOVANTIK 12,5 mg jämfört med placebo i studie 2 eftersom det primära effektmått inte var statistiskt signifikant.

en annan sekundär endpoint var tid till första POSTDOSEN SBM. Tiden till första SBM efter dosering var signifikant kortare med MOVANTIK 25 mg jämfört med placebo i både studie 1 (p <0, 001) och studie 2 (p <0, 001) och för MOVANTIK 12.5 mg jämfört med placebo i studie 1 (p <0, 001). För studie 1 var mediantiden till första SBM efter dos 6, 20 och 36 timmar med MOVANTIK 25 mg, MOVANTIK 12, 5 mg respektive placebo. För studie 2 var mediantiden till första SBM efter dosering 12 respektive 37 timmar med MOVANTIK 25 mg respektive placebo. Dessa analyser inkluderar inte resultaten för MOVANTIK 12, 5 mg jämfört med placebo i studie 2 eftersom det primära effektmåttet inte var statistiskt signifikant. I de två studierna fick 61-70% och 58% av patienterna MOVANTIK 25 mg och MOVANTIK 12.5 mg hade en SBM inom 24 timmar efter den första dosen.

en tredje sekundär endpoint var en utvärdering av förändring från baslinjen mellan behandlingsgrupperna för genomsnittligt antal dagar per vecka med minst 1 SBM men högst 3 SBMs. Det var en signifikant skillnad i antal dagar per vecka med 1 till 3 SBM per dag i genomsnitt över 12 veckor mellan MOVANTIK 25 mg (studie 1 och studie 2) och MOVANTIK 12, 5 mg (studie 1) och placebo.