Mycobacterium leprae, orsaken till spetälska

spetälska är en kronisk infektionssjukdom orsakad av Mycobacterium leprae. Det skadar perifera nerver och kan påverka hud, ögon, näsa och muskler. Nervskada i spetälska kan orsaka allvarliga invalidiserande deformiteter.
även om det ofta anses vara en sjukdom i antiken, förekommer det fortfarande idag och Världshälsoorganisationen registrerade 3, 8 miljoner nya fall av spetälska från 105 olika länder under det senaste decenniet. Spetälska rapporteras bara sällan i Europa idag, men det var en gång vanligt i hela regionen och kan fortfarande förekomma bland människor som bor eller arbetar utomlands i endemiska länder. Människor med spetälska lider ofta djup social stigma på grund av sin sjukdom, och spetälska innebär enorma ekonomiska och psykologiska bördor på individer och sjukvårdssystem.

spetälska (även känd som Hansens sjukdom) anses vara en försummad tropisk sjukdom. Det är en sällsynt infektion, som vanligtvis finns hos färre än 1:10 000 personer i de flesta befolkningar, och ofta förknippade med fattigdom. Det största antalet nya fall idag har sitt ursprung i Sydostasien, Amerika och Afrika. Spetälska är härdbar med multipel antibiotikabehandling, vanligtvis bestående av rifampin, dapson och klofazimin. Tidig upptäckt och behandling kan hjälpa till att undvika många av de invalidiserande komplikationerna av spetälska. Även om flera prototypanalyser är under utveckling finns det inga nuvarande laboratorieundersökningstester för att hjälpa tidig upptäckt av spetälska, och sjukdomen måste diagnostiseras kliniskt.

FIG. 1. BORDERLINE TUBERCULOID SPETÄLSKA LESION PÅ NEDRE EXTREMITETEN. MITTEN AV DENNA LESION VAR ANESTETISK.

kliniska egenskaper

spetälska är inte mycket smittsam. Känslighet för spetälska verkar vara genetiskt baserad och 95% av alla människor verkar vara naturligt resistenta mot sjukdomen. Människor som utvecklar spetälska inkuberar vanligtvis infektionen i 3-5 år innan de manifesterar sjukdom, och de uppvisar ett brett spektrum av kliniska och histopatologiska svar på infektionen bestämd av deras immunologiska svar på Mycobacterium leprae. I tuberkuloiddelen av spektrumet har människor få diskreta lesioner som består av välorganiserade granulom med litet antal baciller (Fig. 1). Medan de i den lepromatösa delen av spektrumet kan ha flera nodulära eller diffusa lesioner (Fig. 2) innehåller många baciller i dåligt organiserade granulom. Den viktigaste patologiska egenskapen som är gemensam för alla former av spetälska är emellertid involvering och skada på det perifera nervsystemet (PNS).

FIG. 2. LEPROMATOUS LEPROSY LESION MANIFEST PÅ ÖRAT. Rikliga intracellulära syrafasta baciller var närvarande i denna vävnad, en sval plats gynnsam för tillväxt av M. LEPRAE.

nervskada

M. leprae har den anmärkningsvärda förmågan att invadera Schwann-celler i perifer nerv, som omsluter och stöder axonerna i sensoriska och motoriska neuroner. Schwann-cellinfektion orsakar många komplexa biologiska och patologiska förändringar inklusive demyelinisering, de-differentiering och omprogrammering av cellerna. Axoner oskyddade av Schwann-celler är sårbara för skador och kan förstöras av värdens inflammatoriska svar på M. leprae. I allmänhet påverkas små omyeliniserade och myeliniserade sensoriska neuroner först, och när sjukdomen fortskrider kan motorneuroner och muskler också äventyras. Patienter förlorar känsla i områden som drabbats av spetälska. De kan ofta inte urskilja skillnaden mellan varmt och kallt, och anestesi i händer och fötter bidrar avsevärt till trycksår (Fig. 3, top) och traumatisk skada och sekundära infektioner, vilket kan leda till förlust av siffror och andra allvarliga konsekvenser. Om den inte avbryts av behandlingen kan nervskador utvecklas till motorisk svaghet och förlamning av inneboende muskler i fingrar eller tår, vilket orsakar livslång funktionsnedsättning (Fig. 4).

FIG. 4. CLAWED HAND TILL FÖLJD AV AVANCERAD SKADA PÅ ULNARNERVEN PÅ GRUND AV SPETÄLSKA.

det finns fortfarande stora luckor i vår förståelse av neuropatogenes av spetälska. Perifera nerver fungerar inte bara som huvudmålet för M. leprae–infektion, utan fungerar också som en säker fristad för bacillus eftersom blodnervbarriären skyddar organismen från många värdimmunsvar. M. leprae verkar dra nytta av den anmärkningsvärda regenereringskapaciteten hos de vuxna PNS för att säkra sin föredragna nisch, och regenerering av skadade perifera nerver fortsätter även efter behandling hos patienter med avancerad spetälska. Nervskada kan utvecklas gradvis under hela sjukdomsförloppet och kan vara irreversibel.

intracellulär parasit

M. leprae är en mycket anpassad nischpatogen. Det är svagt syrafast (Fig. 5). Dess Genom har genomgått drastisk reduktiv utveckling. Vid endast 3.3Mbp det har det minsta genomet bland mykobakterierna, och icke-funktionella pseudogener upptar också nästan hälften av kromosomen. Denna förlust av funktionalitet ligger troligen till grund för vår fortsatta oförmåga att odla organismen på konstgjorda laboratoriemedier och påverkar förmodligen organismens anmärkningsvärt långa generationstid (12,5 dagar). M. leprae föredrar svala temperaturer. Lesioner på patienter finns vanligtvis i svalare områden i huden. Livskraften hos M. leprae minskar snabbt vid temperaturer över 35 kcal C. De flesta djur rensar lätt bacillerna och kan inte experimentellt infekteras med M. leprae. Begränsad replikering kan uppnås efter ympning av M. leprae i bakfotsdynorna hos konventionella och athymiska möss. Bacillerna kommer emellertid inte att växa när de inokuleras systemiskt och exponentiella ökningar i tillväxt kräver många månader att uppnå. Infektion hos möss involverar inte djurets nerver. Det enda djur som på ett tillförlitligt sätt rekapitulerar spetälska som ses hos människor och utvecklar omfattande neurologiskt engagemang med M. leprae, är den nio bandade armadillo (Dasypus novemcinctus). Andra än människor är armadillos också de enda naturliga värdarna för M. leprae.

FIG. 5. (A) FITE-färgad HUDAVSNITT som visar M. LEPRAE (röd) i en kutan nerv, den patognomoniska egenskapen hos SPETÄLSKPATOLOGI. (B) SCANNINGELEKTRONMIKROGRAF av M. LEPRAE. BAR, 5 MM. (C) TRANSMISSIONSELEKTRONMIKROGRAF av M. LEPRAE i tvärsnitt. BAR, 250 NM.

Armadillos

Armadillos är exotiska djur om storleken på huskatter (Fig. 6). Med tjock, hård hud och en hård, flexibel ryggsköld pansar större delen av kroppen, Rudyard Kipling föreslog att bältdjur var en blandning av en sköldpadda och ett piggsvin. De är däggdjur av ordningen Xenarthra, och relaterade till sengångare och anteaters. Deras normala kroppstemperatur varierar från 33 till 35 C IC, och det var denna egenskap som först lockade uppmärksamheten hos spetälska forskare. Experimentell infektion av armadillos med M. leprae kräver 18-24 månader för att manifestera sig som en fullständigt spridd sjukdom, men produktiva mängder (1012) baciller kan skördas från ett enda djur, och armadillos är värdarna för val för förökning av spetälska baciller. De anmärkningsvärda mängderna av M. leprae görs tillgängliga genom bältdjur har varit en välsignelse för spetälska forskning.

kort efter första upptäckten av bältdjur unika känslighet för experimentell infektion, en naturligt förekommande, systemisk mycobacteriosis hittades också bland frigående bältdjur i USA. Senare undersökningar bekräftade att vilda bältdjur är en stor reservoar för M. leprae och djuren hade hyst en naturlig infektion med M. leprae under många decennier innan de någonsin används i spetälska forskning. Spetälska var inte närvarande i den nya världen under pre-colombianska tider, och det är rimligt att anta att armadillos måste ha förvärvat infektionen från människor någon gång under de senaste århundradena. De är nu erkända som den enda icke-mänskliga reservoaren av M. leprae, och är en del av den naturliga ekologin av sjukdomen i USA. Nya rapporter tyder på att zoonotisk överföring av M. leprae från armadillos är ansvarig för upp till 64% av alla spetälska fall bland personer födda i USA. Bältdjur sträcker sig från södra USA genom Latinamerika till Argentina, och biomarkörer för M. leprae har observerats bland vissa sydamerikanska bältdjur. Den roll som armadillos kan spela för att upprätthålla spetälska i Amerika undersöks nu.

FIG. 6. NIO BANDAD BÄLTDJUR (DASYPUS NOVEMCINCTUS).

vaccin och diagnostik

M. leprae tros vanligtvis överföras från person till person via andningsvägar, och nuvarande globala kontrollstrategier fokuserar på antibiotikabehandling av aktiva fall för att bota infektionen och avbryta överföringen. Men bevis ackumuleras att en ockult reservoar av prekliniska asymptomatiska fall, och kanske armadillos eller andra miljövärdar, kan spela en viktigare roll i sjukdomens ekologi, och spetälska kan förmodligen inte elimineras genom läkemedelsbehandling ensam. Kontroll av spetälska genom vaccination eller immunterapi som ett komplement till läkemedelsbehandling kan ha betydande fördelar jämfört med kontroll genom läkemedelsbehandling ensam. Ett konsortium av filantropiska stiftelser har främjat forskning om nya diagnostiska tester och ett prototypvaccin sedan 2002. Forskare från hela världen är engagerade i dessa ansträngningar och deras produkter börjar nu gå in i rättegång. Om tekniken segrar kan vi äntligen få slut på lidandet som orsakas av en av de äldsta kända mykobakteriella sjukdomarna.

RICHARD TRUMAN, RAHUL SHARMA, MARIA PENA, BARBARA STRYJEWSKA, JOHN FIGAROLA & DAVID SCOLLARD

Förenta staternas Department of Health and Human Services, Hälsa resurser och tjänster Administration, Healthcare Systems Bureau, National Hansens sjukdomsprogram, Baton Rouge, Louisiana, USA

vidare läsning

Masaki, T. & övriga (2013). Omprogrammering av vuxna Schwann-celler till stamcellsliknande celler av spetälska baciller främjar spridning av infektion. Cell 152, 51-67.
Monot, M. & övriga (2009). Jämförande genomisk och fylogeografisk analys av Mycobacterium leprae. Nat Genet 41, 1282-1289.
Rodrigues, L. C. & Lockwood, D. (2011). Spetälska nu: epidemiologi, framsteg, utmaningar och forskningsgap. Lancet Infekterar Dis 11, 464-470.
Scollard, D. M. & övriga (2006). De fortsatta utmaningarna med spetälska. Clin Microbiol Rev 19, 338-381.
Truman, RW & övriga (2011). Sannolik zoonotisk spetälska i södra Usa. N Engl J Med 364, 1626-1633.