Omim Entry – # 144250-hyperlipidemi, familjär kombinerad, 3; FCHL3

TEXT

ett taltecken (#) används med denna post eftersom mottaglighet för familjär kombinerad hyperlipidemi-3 (FCHL3) kan ges genom mutation i LPL-genen (609708) på kromosom 8p21.

familjär kombinerad hyperlipidemi (FCHL) kännetecknas av fluktuationer i serumlipidkoncentrationer och kan förekomma som blandad hyperlipidemi, isolerad hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi eller som en normal serumlipidprofil i kombination med onormalt förhöjda nivåer av apolipoprotein B (APOB; 107730). Patienter med FCHL har ökad risk för hjärt-kärlsjukdom och dödlighet och har en hög frekvens av komorbiditet med andra metaboliska tillstånd såsom typ 2-diabetes, icke-alkoholisk fettleversjukdom, steatohepatitoch metaboliskt syndrom (sammanfattning av Bello-Chavolla et al., 2018).

Goldstein et al. (1973) gav beteckningen ’familjär kombinerad hyperlipidemi’ till den vanligaste genetiska formen av hyperlipidemi identifierad i en studie av överlevande av hjärtinfarkt. Berörda personer visade karakteristiskt höjning av både kolesterol och triglycerider i blodet. Den kombinerade störningen visade sig skilja sig från familjär hyperkolesterolemi (143890) och från familjär hypertriglyceridemi (145750) av följande skäl: (1) lipidfördelningar i släktingar var unika; (2) till skillnad från familjär hyperkolesterolemi uttryckte barn av drabbade personer inte hyperkolesterolemi; och (3) informativa matningar föreslog att variabelt uttryck av en enda gen snarare än segregering för 2 separata gener var ansvarig. Denna störning leder till förhöjda nivåer av VLDL, LDL eller båda i plasma. Från tid till annan kan mönstret förändras hos en viss person. Till skillnad från familjär hyperkolesterolemi förekommer hyperlipidemi hos endast 10 till 20% av patienterna i barndomen, vanligtvis i form av hypertriglyceridemi. Xanthomas är sällsynta. Ökad produktion av VLDL kan vara en vanlig underliggande metabolisk egenskap vid denna störning, som kan vara heterogen. Störningen kan vara 5 gånger så frekvent som familjär hyperkolesterolemi, som förekommer hos 1% av den amerikanska befolkningen.

genetisk heterogenitet av mottaglighet för familjär kombinerad hyperlipidemi

Se även FCHL1 (602491), associerad med variation i usf1-genen (191523) på kromosom 1q23 och FCHL2 (604499), mappad till kromosom 11.

FCHL är en oligogen primär lipidstörning, som kan uppstå på grund av interaktionen mellan flera bidragande varianter och mutationer tillsammans med miljöutlösare (sammanfattning av Bello-Chavolla et al., 2018).

FCHL beskrevs ursprungligen som en störning som kännetecknas av förhöjda nivåer av antingen plasmakolesterol eller triglycerid (Tg) eller båda i medlemmar av samma familj (Goldstein et al., 1973). Använda höjning av VLDL, LDL, eller båda som fenotyp i familjestudier, Goldstein et al. (1973) och Brunzell et al. (1983) drog slutsatsen att familjär kombinerad hyperlipidemi är ett autosomalt dominerande drag med hög penetrans. Homozygoter kan visa svår hypertriglyceridemi (Chait och Brunzell, 1983). Brunzell et al. (1976) uppskattade att 10% av för tidig kranskärlssjukdom orsakas av FCHL. Därefter studier (t.ex. Brunzell et al., 1983) indikerade att apolipoprotein B-nivåer (APOB; 107730) också var förhöjda hos dessa individer. Även om ett dominerande arvssätt ursprungligen föreslogs, ifrågasatte senare studier detta enkla arvssätt. Den genetiska grunden för FCHL är uppenbarligen komplex, med mer än en genetisk faktor som kan leda till denna fenotyp.

Rauh et al. (1990) studerade RFLP av apolipoprotein B-genen (APOB; 107730) hos 33 orelaterade personer med familjär kombinerad hyperlipidemi och i deras familjer. Ingen signifikant skillnad i allelfrekvens hittades mellan de orelaterade individerna och 107 normolipidemiska kontroller. I de 33 familjerna befanns 3 RFLP-haplotyper inte visa någon cosegregation med fenotypen av familjär kombinerad hyperlipidemi. Dessa data tolkades som inkonsekventa med hypotesen att kombinerad hyperlipidemi orsakas av mutationer av APOB-genen som verkar på ett enkelt mendelian sätt.

Hayden et al. (1987) hittade en koppling mellan en XmnI RFLP och familjär kombinerad hyperlipidemi. RFLP lokaliserades ungefär 2,5 kb uppströms APOA1-genen (107680). Wojciechowski et al. (1991) visade att sambandet mellan FCHL och XmnI RFLP var resultatet av koppling obalans mellan sjukdomen och en 6,6-kb allel av RFLP. Efterföljande analys i 7 fchl-familjer, fastställd genom en proband som bär 6.6-kb XmnI-allelen, visade koppling till AI-CIII-AIV-klustret på 11q23-q24 (se 107680); maximal lod-poäng = 6.86 utan rekombinanter. Frågan kvarstod om var i genklustret defekten i denna störning ligger. Wojciechowski et al. (1991) ansåg det osannolikt att mutationen finns i APOA1-genen eftersom den huvudsakliga rapporterade effekten av mutationer i denna gen hade sänkts av HDL-nivåer.

Ito et al. (1990) fann att transgena möss med den humana APOC3-genen (107720) utvecklade hypertriglyceridemi, och Tas (1989) fann en stark koppling mellan en enda nukleotidsubstitution i den 3-prime oöversatta regionen av APOC3-genen med hypertriglyceridemi hos araber. Xu et al. (1994) rapporterade bevis mot koppling av FCHL till AI-CIII-AIV-genregionen.

Wijsman et al. (1998) utförde kopplingsstudier i 3 stora stamtavlor, som tidigare fastställts för studier av svår hypertriglyceridemi (Chait och Brunzell, 1983), med samma definitioner och parametrar som används i rapporten från Wojciechowski et al. (1991). Wijsman et al. (1998) erhöll starka bevis mot koppling av FCHL till apolipoprotein AI-CIII-AIV-regionen på kromosom 11, med en kombinerad lod-poäng på -7, 87 vid 0% rekombination. Andra analysmetoder utesluter också koppling.

små täta LDL-partiklar är konsekvent associerade med hypertriglyceridemi, för tidig kranskärlssjukdom (CAD; se 608320) och familjär kombinerad hyperlipidemi. I familjer ’berikade’ för CAD, Nishina et al. (1992) och Rotter et al. (1996) erhöll bevis på koppling av närvaron av små täta LDL-partiklar med 4 separata kandidatgen loci: ldlr-genen på 19P (606945), apoAI-CIII-AIV-genklustret på 11q, CETP (118470)/LCAT (606967) regionen 16q och SOD2-locus på 6q (147460). Allayee et al. (1998) rapporterade om en studie som försökte testa om samma loci bidrar till antingen LDL-partikelstorlek eller relaterade fenotyper i familjer med FCHL. De fann att SOD2, CETP/LCAT och AI-CII-AIV loci uppvisar bevis på koppling, medan LDLR locus misslyckades med att visa betydande bevis på koppling. Vidare var närvaron av små täta LDL-partiklar 10 gånger större i FCHL-proband än hos makar, vilket förstärkte den ofta observerade sambandet mellan FCHL och den aterogena lipoproteinfenotypen (ALP; 108725).

en övervägande av små täta LDL-partiklar och förhöjda apolipoprotein B-nivåer finns vanligtvis i medlemmar av FCHL-familjer. Bredie et al. (1996) visade en stor geneffekt på LDL-partikelstorlek och Bredie et al. (1997) demonstrerade codominant Mendelian arv involverat i bestämning av apoB-nivåer i ett urval av 40 väldefinierade holländska fchl-familjer. För att fastställa om en vanlig gen reglerar båda egenskaperna, Juo et al. (1998) genomförde en bivariat genetisk analys för att testa hypotesen om en gemensam genetisk mekanism. De fann att 66% av den totala fenotypiska korrelationen berodde på delade genetiska komponenter. Ytterligare bivariat segregeringsanalys föreslog att 2-egenskaperna delar en gemensam huvudgen plus enskilda polygena komponenter. Denna vanliga huvudgen förklarade 37% av variansen för justerad LDL-partikelstorlek och 23% av variansen för justerade apoB-nivåer. De föreslog att en huvudgen som har pleiotropa effekter på LDL-partikelstorlek och apoB-nivåer kan vara genen som ligger bakom FCHL i familjerna de studerade.

med hjälp av en delmängd av 35 holländska familjer som fastställts för FCHL, Aouizerat et al. (1999) screenade genomet, med en panel av 399 genetiska markörer, för kromosomala regioner kopplade till FCHL. Resultaten analyserades med parametriska kopplingsmetoder i en 2-stegs studiedesign. Suggestiva bevis för koppling till FCHL (lod-poäng på 1,3 till 2,6) hittades vid 2p, 11P, 16Q och 19q. markörer inom var och en av dessa regioner undersöktes sedan i det ursprungliga provet och i ytterligare Nederländska familjer med FCHL. Locus på kromosom 2 misslyckades med att visa bevis för koppling, och loci på 16Q och 19q gav endast tvetydiga eller suggestiva bevis för koppling. Emellertid fortsatte 1 locus, nära markör D11S1324 på 11P (HYPLIP2), att visa bevis för koppling till FCHL i andra etappen av studien.

för att bedöma den genetiska bakgrunden av kranskärlssjukdom genom att undersöka den vanligaste dyslipidemi som predisponerar för den, familjär kombinerad hyperlipidemi, Pajukanta et al. (2003) kombinerade data från genomomfattande skärmar utförda i olika studiepopulationer, finländarna och holländarna. För att utföra en kombinerad dataanalys Förenade de diagnostiska kriterierna för FCHL och dess komponentegenskaper. Den sammanslagna dataanalysen identifierade 3 kromosomala regioner, på 2p25.1, 9p23 och 16q24.1, vilket överskred den statistiska signifikansnivån för en lod-poäng större än 2.0. 2p25.1-regionen detekterades för fchl-egenskapen och 9p23-och 16q24.1-regionerna detekterades för egenskapen low high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) (se 604091). Analys av 16q24.1-regionen resulterade i en statistiskt signifikant lod-poäng på 3.6 När data från finländska familjer med låg HDL-C inkluderades i analysen. Pajukanta et al. (2003) undersökte winged helix/forkhead transkriptionsfaktorgen FOXC2 (602402) som en positionell och funktionell kandidatgen.

individer heterozygot för lipoproteinlipasbrist (238600) visar också en fchl-fenotyp. Faktum är att en defekt i LPL-genen kan förekomma hos upp till en femtedel av fchl-familjer (Babirak et al., 1989). En av 20 fchl-patienter studerade av Yang et al. (1995) befanns vara sammansatt heterozygot för mutationer i promotorområdet för lipoproteinlipasgenen (LPL; 609708.0032 och 609708.0038), och de flesta heterozygota föräldrar till patienter som är homozygota för den recessiva störningen LPL-brist (238600) har en lipidfenotyp som liknar den för mild FCHL. Denna recessiva störning, med en uppskattad Bärfrekvens på 0,2%, är emellertid för sällsynt för att fullt ut kunna redogöra för den uppskattade prevalensen av FCHL på 0,5 till 2%.

föreningar i väntan på bekräftelse

Geurts et al. (2000) genomförde en genomisk skanning i 18 holländska fchl-familjer och identifierade flera loci med bevis för koppling. Linjär regressionsanalys med användning av 79 oberoende sib-par visade koppling med en kvantitativ fchl-diskriminerande funktion och intron 4 (CA)n-polymorfismen hos tumörnekrosfaktorreceptorn 1B (TNFRSF1B; 191191) (P = 0,032); en fallkontrollstudie visade också en association (P = 0,029). Mutationsanalys av exon 6 i 73 fchl-familjemedlemmar avgränsade 2 tnfrsf1b-alleler, 1 som kodar för metionin (196m) och arginin (196r). Fullständig koppling obalans mellan CA267, CA271, och CA273 och denna polymorfism detekterades. Hos 85 hyperlipidemiska fchl-patienter demonstrerades en koppling mellan lösliga tnfrsf1b-plasmakoncentrationer och CA271-196m-haplotypen. Författarna drog slutsatsen att TNFRSF1B är förknippad med mottaglighet för FCHL.

Allayee et al. (2003) studerade 18 utökade familjer av holländsk kaukasisk härkomst med familjär kombinerad hyperlipidemi och fann att, trots att de hade lägre nivåer av HDL-C, hade fchl-ämnen högre apoA-II-nivåer jämfört med opåverkade släktingar (p mindre än 0.00016). Triglycerid-och HDL-C-nivåer var signifikanta prediktorer för apoA-II-nivåer, vilket visar att apoA-II-variation är associerad med flera FCHL-relaterade egenskaper. Efter justering för flera kovariater fanns det bevis för ärftligheten hos apoA-II-nivåer (h-kvadrat = 0,15; p mindre än 0,02) i detta prov. En genomsökning för apoA-II-nivåer identifierade signifikanta bevis (lod = 3.1) för koppling till ett locus på kromosom 1q41, sammanfaller med en suggestiv koppling för triglycerider (lod = 1.4), vilket tyder på att detta locus kan ha pleiotropa effekter på apoA-II-och FCHL-egenskaper. Allayee et al. (2003) drog slutsatsen att apoA-II är biokemiskt och genetiskt associerat med FCHL och kan fungera som en användbar markör för att förstå mekanismen genom vilken FCHL utvecklas.

Brahm och Hegele (2016) tabellerade utvalda gener rapporterade att vara kopplade och/eller associerade med kombinerad hyperlipidemi, tillsammans med funktionen hos deras proteiner. Författarna drog slutsatsen att den genetiska grunden för FCHL innefattar en kombination av tillfälliga sällsynta storeffektvarianter plus en hög belastning av vanliga polymorfismer som i aggregat stör en enskild komponent i den kombinerade fenotypen. Uttrycket av den kombinerade fenotypen ses när genetisk predisposition till båda fenotypiska komponenterna är stark och sekundära faktorer är närvarande. funktion av.

Uteslutningsstudier

hos 10 väldefinierade Nederländska patienter med FCHL, van der Vleuten et al. (2004) hittade inga sekvensvarianter i kodningsområdet, 5-prime UTR eller introner av TXNIP-genen (606599).

individer med FCHL har stora mängder VLDL och LDL och utvecklar för tidig kranskärlssjukdom. Masucci-Magoulas et al. (1997) skapade en musmodell som visar några av funktionerna i FCHL genom att korsa möss som bär det mänskliga apolipoproteinet C-III (APOC3; 107720) transgen med möss som saknar LDL-receptorn (LDLR; 606945). En synergistisk interaktion mellan apolipoprotein C-III och ldlr-defekterna resulterade i stora mängder VLDL och LDL och förbättrade utvecklingen av ateroskleros. Författarna kommenterade att denna musmodell kan ge ledtrådar till ursprunget för mänsklig FCHL.