Omim Entry – # 300322-LESCH-NYHAN syndrom; LNS

TEXT

ett taltecken ( # ) används med denna post eftersom Lesch-Nyhan syndrom (LNS) orsakas av mutation i HPRT-genen (308000), som kodar hypoxantin guanin fosforibosyltransferas, på kromosom Xq26.

funktionerna i Lesch-Nyhan-syndromet är mental retardation, spastisk cerebral pares, koreoathetos, urinsyra urinstenar och självförstörande bett av fingrar och läppar. Megaloblastisk anemi har hittats hos vissa patienter (van der Zee et al., 1968).

praktiskt taget fullständig brist på HPRT-restaktivitet (mindre än 1, 5%) är associerad med Lesch-Nyhan-syndromet, medan partiell brist (minst 8%) är associerad med HPRT-relaterad hyperurikemi (HRH; 300323), även känd som Kelley-Seegmiller syndrom. LNS kännetecknas av onormala metaboliska och neurologiska manifestationer. Däremot är Kelley-Seegmiller syndrom vanligtvis endast associerat med de kliniska manifestationerna av överdriven purinproduktion. Njursten, urinsyra nefropati och renal obstruktion är ofta de presenterande symtomen på Kelley-Seegmiller syndrom, men sällan av LNS. Efter puberteten kan hyperurikemi i Kelley-Seegmiller syndrom orsaka gikt. En tredje grupp patienter, med 1, 5 till 8% av HPRT-aktiviteten, är associerad med en neurologisk variant av LNS, med överproduktion av urinsyra och neurologisk funktionshinder som varierar från mindre klumpighet till försvagande extrapyramidal och pyramidal motorisk dysfunktion (Jinnah och Friedmann, 2001).

Bakay et al. (1979) återställde en patient med HPRT-brist, koreoatetos, spasticitet, dysartri och hyperurikemi, men normal intelligens och ingen självstympning. (En morbror hade påverkats identiskt.) Även om HPRT-brist verkade vara fullständig hade odlade fibroblaster viss kapacitet för metabolism av hypoxantin och guanin. Page et al. (1987) beskrev 2 bröder och 2 av deras morbröder som hade HPRT-brist som orsak till mild mental retardation, spastisk gång och pyramidalt tecken. De var dessutom korta med proximalt placerade tummar och femte finger clinodactyly. Aktiviteten av enzymet var praktiskt taget noll i lysat av röda blodkroppar eller hårrötter, men i intakta fibroblaster aktivitetsnivån var 7,5% av det normala. Kinetiska studier visade också skillnader. En syster till bröderna var, genom enzymanalys, heterozygot. En av de drabbade farbröderna hade avancerat tilltaceous gikt vid 32 års ålder.

klinisk variabilitet

Hladnik et al. (2008) rapporterade en familj där 5 individer som bär samma skarvplatsmutation i HPRT-genen visade markant fenotypisk variabilitet till följd av HPRT-brist. En patient hade klassiskt Lesch-Nyhan-syndrom med försenad utveckling, spasticitet, dystoni och självskadande beteende. Två patienter hade en mellanliggande fenotyp med milda kognitiva och inlärningssvårigheter, dystoni och ökad urinsyra, men inget självskadande beteende, och 2 hade mild spasticitet, gikt och normal IQ. Hladnik et al. (2008) postulerade att varje individ hade olika uttryck för mutant-och wildtype-transkriptet och betonade att individer med samma genotyp kanske inte nödvändigtvis har identisk fenotyp.

Sarafoglou et al. (2010) rapporterade en 3-generationsfamilj där 3 individer som bär samma missensmutation i hprt1-genen visade fenotypisk variabilitet. Probandet presenterades vid 14,5 månaders ålder med ökade urinsyranivåer och visade senare lätt försenad utveckling. Hans kusin diagnostiserades vid 26 års ålder och hade mild generaliserad hypotoni, försenad motorisk utveckling, fokal dystoni i underbenen och mild utvecklingsstörning med talfördröjning. Pojkarnas 65-åriga farfar drabbades mer allvarligt, med gränsöverskridande kognitiv funktion, svår dyslexi, spasticitet och flexionskontrakt som ledde till motorisk försämring. Han hade en lång historia av gikt, nefrolithiasis och progressiv njursvikt. Medicinsk historia avslöjade att hans symtom hade tillskrivits cerebral pares på grund av perinatal asfyxi. Enzymatiska studier av odlade fibroblaster visade minskad aktivitet i proband, mer allvarligt minskad aktivitet hos kusinen och den mest allvarligt minskade aktiviteten hos farfar, i överensstämmelse med deras fenotyper. Celler från farfar växte långsammare än de från barnbarnen och verkade mindre robusta.

Madeo et al. (2019) beskrev kliniska egenskaper hos 101 franska och italienska patienter med HPRT-mutationer, inklusive 66 med LNS, 22 med LNS neurologisk variant (som författarna kallade HPRT-relaterad neurologisk dysfunktion; HND) och 13 med HRH. De kliniska manifestationerna vid sjukdomsdebut var ospecifika, men orange missfärgning i blöjan rapporterades hos 22% av patienterna. Neurologiskt engagemang var totalt sett svårare i LNS än i HND. Medianåldern för presentation av ofrivilliga rörelser och självskadande beteende i LNS var 1,0 respektive 3 år. Minst en epileptisk episod rapporterades hos cirka 13% av patienterna med LNS och HND. Av de cirka 40% av LNS-patienterna och 30% av HND-patienterna som hade en MR, hade en fjärdedel av LNS-patienterna varierande avvikelser, de vanligaste var mild till måttlig hjärnatrofi, och alla HND-patienter hade normala fynd. Språkfördröjning var vanligt i LNS och HND, men majoriteten av HND-patienter kunde tala i komplexa meningar medan majoriteten av LNS-patienter kunde tala i enkla meningar eller tala enstaka ord. Språkförståelsen bevarades i allmänhet. Cirka 60% av patienterna med HND hade kognitiv försämring. Njursjukdom, som sågs hos cirka 66% av patienterna, inträffade med en medianålder på 1, 1 år. Sex patienter (2 med LNS, 2 med HND och 2 med HRH) utvecklade kroniskt njursvikt. I 3 fall var njursvikt en följd av kronisk litiasis, och hos 2 patienter var njursvikt sekundärt till fokal segmental glomeruloskleros och nefrotiskt syndrom. Två patienter genomgick njurtransplantation. Gikt, som ses hos cirka 26% av patienterna, inträffade med en medianålder på början av 18 år och var vanligare i HND och HRH än i LNS.

en 200-faldig ökning av omvandlingen av C(14) – märkt glycin till urinsyra observerades av Nyhan et al. (1965). Seegmiller et al. (1967) visade brist i enzymet hypoxantin-guanin fosforibosyltransferas (HPRT). Att enzymbristen resulterade i överdriven purinsyntes antydde att enzymet (eller produkten av dess funktion) normalt spelar en kontrollerande roll i purinmetabolism. Resistens mot 8-azaguanin i odlade diploida humana fibroblaster inducerades av röntgen i pionjärexperiment (Albertini och DeMars, 1973). Mutation i HPRT-genen är grunden för detta motstånd. Lesch-Nyhan-celler är resistenta mot 8-azaguanin. Upchurch et al. (1975) fann en normal mängd korsreagerande material hos 1 av 12 patienter med HPRT-brist. De andra hade mindre än 3% av det normala beloppet. Ghangas och Milman (1975) bekräftade detta med en annan metod. Wilson et al. (1986) analyserade cellinjer av 24 patienter med HPRT-brist vid nivåerna av restprotein, mRNA och DNA. Minst 16 patienter hade unika mutationer av HPRT-genen. De flesta cellinjer hade normala mängder mRNA men odetekterbara mängder enzym. Åtta av patienterna behöll betydande mängder strukturellt förändrade men funktionellt onormala HPRT-enzymvarianter. En minoritet av patienterna saknade både enzym och mRNA.

Fu et al. (2015) skapade fibroblastkulturer för 21 friska kontroller och 36 patienter med ett brett spektrum av sjukdomens svårighetsgrad, inklusive Lesch-Nyhan syndrom, relaterat till HPRT-brist. Författarna bedömde hypoxantinåtervinning, guaninåtervinning, steady-state purinpooler och de novo purinsyntes. Det fanns en stark korrelation mellan sjukdomens svårighetsgrad och antingen hypoxantin eller guanin återvinning. Intracellulära puriner var normala i de HPRT-bristfälliga fibroblasterna, men purinavfall var uppenbart när ökade purinmetaboliter utsöndrades från celler. De normala intracellulära purinerna i de HPRT-bristfälliga fibroblasterna berodde troligen delvis på en kompensatorisk ökning av purinsyntesen, vilket demonstrerades av en signifikant ökning av purinosomer. Ökningen av purinsyntes verkade emellertid inte korrelera med sjukdomens svårighetsgrad.

det finns varierande sjukdomens svårighetsgrad hos patienter med Lesch-Nyhan syndrom, med ett omvänt samband mellan hprt1-enzymaktivitet mätt i intakta celler och klinisk svårighetsgrad. Patienter med klassisk Lesch-Nyhan-sjukdom, den mest allvarliga och frekventa formen, har den lägsta HPRT-enzymaktiviteten (mindre än 1,5% av det normala) i intakta odlade fibroblaster. Patienter med partiell HPRT-brist, betecknad som Lesch-Nyhan-varianter, har hprt1-enzymaktivitet från 1,5 till 8,0%. Individer med en mellanliggande variantform som kallas ’neurologisk variant’ är neurologiskt oskiljbara från patienter med Lesch-Nyhan-sjukdom, men de har inte självskadande beteenden och intelligens är normal eller nästan normal. De minst drabbade patienterna med variantformen har kvarvarande hprt1-enzymaktivitet som överstiger 8%; deras enda manifestationer tillskrivs hyperurikemi och inkluderar gikt, hematuri och nefrolitiasis (sammanfattning av Sarafoglou et al., 2010).

Madeo et al. (2019) rapporterade resultaten av behandlingen hos 67 franska och italienska patienter med LNS (51 patienter) eller LNS neurologiska variant (16 patienter). Även om inget av läkemedlen som användes för neurologiskt engagemang och beteendeavvikelser var fullt effektiva, var vissa terapier associerade med begränsad klinisk förbättring. Botulinumtoxin och baklofen var delvis fördelaktiga för kontrollen av dystoni. Gabapentin var delvis effektivt för dystoni och självskadande beteende hos de 13 patienter som fick det. Bland de 12 patienter med LNS som behandlades med levodopa rapporterade hälften en partiell fördel för dystoni och beteende. Medelåldern för patienter som förbättrades med levodopa var 3,2 år, medan medelåldern för de patienter som inte förbättrades var 9,0 år, vilket tyder på förbättrad effekt vid tidigare administrering. Tetrabenazin var associerat med förbättring av dystoni hos de flesta av de 6 patienter som det administrerades till. Madeo et al. (2019) beskrev också resultat av behandling för njur-och ledsymtom hos dessa patienter såväl som hos 9 patienter med HRH. Femtiofyra patienter hade förbättring med allopurinolbehandling, men allopurinol avbröts i 9,3% av fallen på grund av brist på effekt eller utseende av xantinstenar. Febuxostat var den vanligaste alternativa behandlingen. Hälften av patienterna fick alkaliserande medel i urinen. Tre patienter med ihållande urinsyralithiasis och 1 patient med svår gikt som inte svarade på standardbehandling svarade på behandling med rekombinant uratoxidas.

X-Koppling föreslogs först av Hoefnagel et al. (1965) och stöddes av en snabbt ackumulerad serie familjer med brist på HPRT. Rosenbloom et al. (1967) och Migeon et al. (1968) visade 2 populationer av fibroblaster, vad gäller relevant enzymaktivitet, hos heterozygota kvinnor, vilket ger stöd både för X-Koppling och för Lyon-hypotesen. Studier med somatiska cellhybrider från människa-mus indikerar, genom att resonera liknande det som används för att lokalisera tymidinkinaslokus till kromosom 17 (188300), att HPRT-lokus är på X-kromosomen (Nabholz et al., 1969). Mosaicism kan demonstreras genom studier av hårrötter hos kvinnor heterozygot för Lesch-Nyhan syndrom (Silvers et al., 1972). Francke et al. (1976) studerade frekvensen av nya mutationer bland drabbade män. Lesch-Nyhan syndromet är särskilt gynnsamt för detta ändamål eftersom inga drabbade män reproducerar, diagnosen är entydig och fall kommer lätt till uppmärksamhet, och särskilt för att heterozygositet kan demonstreras hos kvinnor genom förekomsten av 2 populationer av odlade fibroblaster. Det fanns få nya mutationer, i motsats till den förväntade en tredjedel. Å andra sidan var ungefär hälften av heterozygota kvinnor nya mutationer, vilket förutses av teorin. Fyndet kan indikera en högre frekvens av mutation hos män än hos kvinnor. En annan möjlighet är rollen av somatiska och halvkromatidmutationer (Gartler och Francke, 1975). Nya mutationsfall av heterozygota kvinnor hade förhöjd föräldraålder. Vogel (1977) granskade bevisen avseende hemofili och Lesch-Nyhan-syndromet som ledde till slutsatsen att mutationsgraden är högre hos män än hos kvinnor. Bevis för att mutationsgraden för Lesch-Nyhan-sjukdomen kan vara högre hos män än hos kvinnor granskades av Francke et al. (1976) och kritiserad av Morton och Laloule (1977). Francke et al. (1977) svarade på kritiken. Strauss et al. (1980) visade att kvinnor heterozygota för Lesch-Nyhan-mutationen har 2 populationer av perifera blodlymfocyter med avseende på känslighet för 6-tioguaninhämning av tritierad tymidininkorporering efter fytohemagglutininstimulering. Henderson et al. (1969) drog slutsatsen att platsen för HPRT är nära kopplad till XG (314700) – platsen; Greene et al. (1970) drog dock slutsatsen att HPRT-och Xg-loci ’är tillräckligt avstånd från varandra på den mänskliga X-kromosomen som koppling inte kan detekteras.’Nyhan et al. (1970) observerade ett sibship där både HPRT-brist och G6PD-brist (300908) var segregerande och fann 2 av 4 rekombinanter. Nyhan et al. (1970) fann också att heterozygoter hade normala nivåer av HPRT i röda blodkroppar. De tolkade detta som att indikera en selektiv fördel med G6PD-normal över G6PD-bristfälliga celler. (I Adrenoleukodystrofi (300100) är det mutantcellen som har den selektiva fördelen.)

Yukawa et al. (1992) beskrev ett till synes typiskt fall av Lesch-Nyhan syndrom hos en kvinna med en normal karyotyp. Föräldrarna var nonconsanguineous. Förutom ovanlig lyonisering är uniparental disomi en möjlig förklaring.

patogenes av mental Retardation och självskadande beteende

Wong et al. (1996) diskuterade 3 bevislinjer som hade föreslagit att HPRT-brist är associerad med onormal dopamin (DA) – funktion i LNS: (1) en obduktionsstudie av 3 LNS-ämnen visade en markant minskning av DA-innehållet och i aktiviteten hos DNA-syntetiserande enzymer i caudat och putamen (Lloyd et al., 1981); (2) när neonatala råttor är utarmade av DA med neurotoxinet 6-hydroxydopamin, inträffade självskadande beteende, liknande det som ses i LNS, när råttorna utmanades med 3,4-dihydroxifenylalanin (L-DOPA) som vuxna (Breese et al., 1990); och (3) i en HPRT-bristfällig mutant musstam finns en minskning av striatal tyrosinhydroxylas och i antalet striatala dopamintransportörer (Jinnah et al., 1994). För att fastställa att DA-brist finns i LNS, Wong et al. (1996) använde en ligand som binder till DA-transportörer för att uppskatta densiteten hos DA-innehållande neuroner i caudat och putamen av 6 personer med klassiska LNS. De gjorde jämförelser med 10 kontrollpersoner och 3 patienter med Rett-syndrom (312750). Beroende på analysmetoden observerades en 50 till 63% minskning av bindningen till DA-transportörer i caudat och en 64 till 75% minskning av putamen hos LNS-patienter jämfört med den normala kontrollgruppen; liknande minskningar hittades mellan Rett syndrom och LNS-patienter. Volymetriska studier av magnetisk resonansavbildning upptäckte en 30% minskning av caudatvolymen hos LNS-patienter. För att säkerställa att en minskning av caudatvolymen inte skulle förvirra resultaten, Wong et al. (1996) utförde en rigorös partiell volymkorrigering av caudattidsaktivitetskurvan. Denna korrigering resulterade i en ännu större minskning av caudat-cerebellärförhållandet hos LNS-patienter i kontrast till kontroller.

Ernst et al. (1996) drog slutsatsen att patienter med Lesch-Nyhan-sjukdom har onormalt få dopaminerga nervterminaler och cellkroppar. Avvikelsen involverar alla dopaminerga vägar och är inte begränsad till basala ganglier. Dessa dopaminerga underskott är genomgripande och verkar vara utvecklingsmässiga, vilket föreslog att de bidrar till de karakteristiska neuropsykiatriska manifestationerna av sjukdomen. Dessa studier gjordes med positronemissionstomografi (PET) med spåraren fluorodopa-F18. Denna spårämne, en analog av dopa, är en stor, neutral aminosyra som transporteras till presynaptiska neuroner, där den omvandlas av enzymet dopa-dekarboxylas (107930) till fluorodopamin F18, som därefter går in i katekolamin-lagringsvesiklar. Därför återspeglar data som erhållits med användning av fluorodopa-F18 och PET dopa-dekarboxylasaktivitet och dopaminlagringsprocesser. I en medföljande ledare kommenterade Nyhan och Wong (1996) de nya resultaten och granskade HPRT: s normala funktion med ett diagram.

Ceballos-Picot et al. (2009) visade att HPRT-brist påverkar tidiga utvecklingsprocesser som styr den dopaminerga fenotypen. Mikroarraymetoder och kvantitativ PCR applicerades på 10 olika HPRT-bristfälliga sublinjer härledda från hybrid mn9d-cellinjen, härledd från somatisk fusion av embryonala mus primära midbrain dopaminerga neuroner med en mus neuroblastom linje. Det fanns konsekventa ökningar av mRNA för engrailed – 1 (EN1; 131290) och -2 (EN2; 131310), transkriptionsfaktorer som är kända för att spela en roll i specifikationen och överlevnaden av dopaminneuroner. Ökningarna i mRNA åtföljdes av ökningar av graverade proteiner och återställande av HPRT återgick graverat uttryck mot normala nivåer. Den funktionella relevansen av den onormala utvecklingsmolekylära signaturen hos de HPRT-bristfälliga MN9D-cellerna var uppenbar i fattig neuritutväxt när cellerna tvingades differentiera kemiskt. Dessa abnormiteter sågs också i HPRT-bristfälliga sublinjer från SK-n-BE(2)-M17 humant neuroblastom linje, och överuttryck av graverad dokumenterades i primära fibroblaster från patienter med Lesch-Nyhan sjukdom. Ceballos-Picot et al. (2009) drog slutsatsen att HPRT-brist kan påverka dopaminerga neuroner genom att påverka tidiga utvecklingsmekanismer.

Cristini et al. (2010) undersökte effekten av HPRT-brist på differentieringen av neuroner i humana neurala stamceller (NSC) isolerade från human Lesch-Nyhan sjukdom fosterhjärna. LNS NSC visade avvikande uttryck av flera transkriptionsfaktorer och Da-markörer, och HPRT-bristfälliga dopaminerga neuroner visade ett slående underskott i neuritutväxt. Exponering av LNS NSCs till retinsyramedium framkallade genereringen av dopaminerga neuroner. Författarna drog slutsatsen att neurogenes är avvikande i LNS NSC och föreslog en roll för HPRT i neuroutveckling.

Prenatal diagnos

Fujimoto et al. (1968) presenterade bevis för att sjukdomen kan kännas igen hos fostret långt före 20 veckor, dvs inom gränsen för valfri abort. Metoden som användes var ett autoradiografiskt test för HPRT-aktivitet, applicerat på celler erhållna genom amniocentes. Boyle et al. (1970) gjorde prenatal diagnos och utförde terapeutisk abort. Gibbs et al. (1984) visade att genom ultramikroanalys av HPRT är det möjligt att diagnostisera Lesch-Nyhan syndromet på grundval av chorioniska villi som samplades vid 8-9 veckors graviditet.

Graham et al. (1996) undersökte 15 graviditeter med risk för Lesch-Nyhan syndrom mellan 8 och 17 veckors graviditet genom mätning av HPRT-och APRT-enzymaktiviteter (102600) i korioniska villusprover (odlade och odlade) eller i odlade fostervattenceller. Tio graviditeter hade normala enzymnivåer och ett normalt resultat, medan ytterligare 2 förutspåddes vara normala missfall senare under graviditeten. Tre graviditeter hade låga nivåer av kvarvarande HPRT-aktivitet i korionvilli. Jämförbara nivåer av återstående aktivitet i indexfallet i 2 graviditeter och i celler från abortus i det tredje fallet bekräftade att graviditeterna verkligen påverkades.

för en diskussion om de molekylära defekterna som är involverade i Lesch-Nyhan syndrom, se hprt1-genen (308000).

Madeo et al. (2019) beskrev sambandet mellan HPRT-mutationer och kliniska fynd hos 76 franska och italienska patienter, inklusive 52 Med LNS från 47 familjer, 19 med LNS neurologisk variant från 12 familjer och 12 med HPRT-relaterad hyperurikemi (HRH) från 6 familjer. De fann att totalt sett hade patienter med missense-mutationer signifikant senare sjukdomsuppkomst och mindre frekventa neurologiska manifestationer eller självskadande beteende jämfört med patienter med andra mutationstyper inklusive nonsens, radering, skarvning eller komplexa genarrangemang. Mutationstyp var inte associerad med utvecklingen av gikt eller nefropati. Intrafamilial fenotypisk variabilitet sågs i några få familjer.

Lesch och Nyhan (1964) beskrev störningen som bär deras namn på grundval av 2 bröder. Nyhan (1997) redogjorde för erkännandet av syndromet som ett medfödd fel i purinmetabolism.

Preston (2007) gav en populär beskrivning av upptäckten av sjukdomen och vad studien av en sällsynt sjukdom som denna kan berätta om mänskligt beteende.