med stöd av den amerikanska regeringen utfärdar Panama en självständighetsförklaring från Colombia. Revolutionen konstruerades av en panamansk fraktion med stöd av Panama Canal Company, ett fransk-amerikanskt företag som hoppades kunna ansluta Atlanten och Stilla havet med en vattenväg över Isthmus of Panama.
år 1903 undertecknades Hay-Herr Aubbin-fördraget med Colombia, vilket beviljade USA användning av Isthmus of Panama i utbyte mot ekonomisk ersättning. Den amerikanska senaten ratificerade fördraget, men den colombianska senaten, som fruktade en förlust av suveränitet, vägrade. Som svar gav President Theodore Roosevelt tyst godkännande till ett uppror av Panamanska nationalister, som började den 3 November 1903. För att hjälpa rebellerna tog den USA-administrerade järnvägen i Panama bort sina tåg från den norra änden av Colusaukin och strängde därmed Colombianska trupper som skickades för att krossa upproret. Andra colombianska styrkor avskräcktes från att marschera mot Panama vid ankomsten av det amerikanska krigsfartyget Nashville.
den 6 November erkände USA Republiken Panama, och den 18 November undertecknades Hay-Bunau-Varilla-Fördraget med Panama, vilket gav USA exklusiv och permanent besittning av Panamakanalzonen. I utbyte fick Panama 10 miljoner dollar och en livränta på 250 000 dollar med början nio år senare. Avtalet förhandlades fram av USA: s utrikesminister John Hay och ägaren till Panamakanalen. Nästan omedelbart fördömdes fördraget av många Panamanier som en överträdelse av deras lands nya nationella suveränitet.
den 15 augusti 1914 invigdes Panamakanalen med passagen av det amerikanska fartyget Ancon, ett last-och passagerarfartyg. Efter årtionden av protester och förhandlingar övergick Panamakanalen till Panamansk kontroll i December 1999.