PARADIGM-HF

klinisk fråga

bland patienter med HFrEF, minskar behandling med en angiotensinreceptor-neprilysin-hämmare CV-dödlighet eller HF-sjukhusvistelser jämfört med ACE-hämmare?

Bottom Line

bland patienter med HFrEF minskar behandling med en angiotensinreceptor-neprilysinhämmare CV-mortalitet eller HF-sjukhusvistelser jämfört med Enalapril. Det är också förknippat med en minskning av dödligheten av alla orsaker.

viktiga punkter

ACE-hämmarterapi minskar dödligheten hos patienter med HFrEF och har varit vårdstandarden i denna sjukdom sedan 1990-talet efter publikationer av försök som konsensus (1987) och SOLVD (1991), även om arb kan ersättas om ACE-hämmare tolereras dåligt. Medan betablockerare och aldosteronantagonister har förbättrat överlevnaden ytterligare, förblir dödligheten hög.

Neprilysin är ett endopeptidas som bryter ner vasoaktiva peptider (BNP, bradykinin och adrenomedullin); dess hämning kan därför minska ombyggnad, vasokonstriktion och renal natriumretention och förbättra resultaten i HFrEF. 2002 OVERTURE trial fann att användning av omapatrilat (ett medel som hämmar ACE, aminopeptidas P och neprilysin) minskade mortalitet och sjukhusvistelse jämfört med användning av ACE-hämmare. Omapatrilat var emellertid associerat med en högre frekvens av angioödem. Användning av en neprilysinhämmare plus en ARB (benämnd ARNI eller angiotensinreceptor-neprilysinhämmare) kan ge fördel jämfört med ACE-hämmare monoterapi vid behandling av HFrEF utan att öka frekvensen av angioödem. Den experimentella ARNI som heter LCZ696 kombinerar en ARB (valsartan 160 mg) med en neprilysinhämmare (sacubitril). En klinisk studie som utvärderade dess effekt saknades.

publicerad i 2014, den branschsponserade prospektiva jämförelsen av ARNI med ACEI för att bestämma påverkan på Global dödlighet och sjuklighet vid hjärtsvikt (PARADIGM-HF) studie randomiserad 8,399 patienter med HFrEF (LVEF 20% och 35% i 25% användes vid olika punkter i studien) och NYHA klass II-IV symtom till ARNI LCZ696 (sacubitril) 200 mg PO BID eller Enalapril 10 mg PO BID (måldosen från konsensus och solvd). Doserna justerades för tolerans. Med en medianuppföljning på 27 månader avbröts studien efter en positiv intervalleffektanalys. ARNI-gruppen hade en minskning av det primära resultatet av CV-dödlighet eller HF-sjukhusvistelse (21,8% mot 26,5%; NNT 21) såväl som var och en av de enskilda komponenterna. Det är viktigt att ARNI hade en signifikant minskning av dödlighet av alla orsaker (17,0% mot 19,8%; NNT 36). ARNI tolererades i allmänhet väl med undantag för en högre frekvens av symptomatisk hypotoni, men inte till en ökad frekvens av avbrytande av behandlingen på grund av hypotoni. Det fanns ingen skillnad i frekvensen av angioödem.

FDA spårade snabbt valsartan / sacubitril kombinationspiller för godkännande i juli 2015.

riktlinjer

ACC/AHA / HFSA-riktlinje för hantering av hjärtsvikt (2016, Anpassad)

• hos patienter med NYHA stadium II-III HFrEF som tolererar ACE-hämmare eller ARB rekommenderas ersättning med ARNI för förbättrad morbiditet och mortalitet (COR i, LOE B-R)
• förskriv inte ARNI-behandling samtidigt med ACE-hämmare eller inom 36 timmar efter sista dosen av en ACE-hämmare (COR III, LOE B-R)
• förskriv inte ARNI-behandling till patienter med tidigare angioödem (COR III, LOE C-R eo)

Design

• Multicenter, prospektiv, randomiserad, jämförande studie
• N = 8,399 (8,000 behövs genom effektberäkning)
  • ARNI (n = 4,187)
  • Enalapril (n=4,212)
• inställning: 1 043 centra i 47 länder
• inskrivning: 2009-2012
• Medianuppföljning: 27 månader (stoppad efter 3: e interimsanalys)
• analys: Intention-to-treat
• primärt resultat: CV-dödlighet eller HF-sjukhusvistelse

befolkning

inklusionskriterier

• ålder 18 år
• NYHA klass II-IV-symtom
• LVEF 20% till 2010 vid vilken tidpunkt detta reducerades till 35%
• om ingen HF hospitalizations i föregående år: BNP 250 pg/ml eller nt 200 pg/ml proBNP 660 pg / ml
• om en HF sjukhusvistelse i föregående år: BNP 100 pg/mL eller NT PNP 100 pg/mL proBNP 400 pg/mL
• ACE-hämmare eller ARB-behandling med stabil dos för tidigare 4 veckor, motsvarande Enalapril 10 mg/dag
• betablockerare med stabil dos för tidigare 4 veckor

Exklusionskriterier

• symtomatisk hypotoni
• SBP <100 mmHg vid screening eller <95 mmHg vid randomisering
• EGFR <30 ml/min / 1,73 m2
• minskning av EGFR >25% från screening till randomisering (ändrad till >35%)
• kalium > 5, 2 mmol/L vid screening eller >5.4 mmol/L vid randomisering
• historia av angioödem
• ”oacceptabla biverkningar” med ACE-hämmare eller ARB

Baslinjeegenskaper

från ARNI-gruppen.

• demografi: Ålder 64 år, kvinna 21%,
  • ras eller etnicitet: Vit 66%, svart 5%, Asiatisk 18%, andra 11%
  • Region: N. Amerika 7%, Latinamerika 17%, W. Europa eller andra 24%, Centraleuropa 33%, Asien-Stillahavsområdet 18%
• PMH: HTN 71%, DM 35%, AF 36%, HF sjukhusvistelse 62%, MI 43%, stroke 9%
• HF detaljer: ICM 60%, LVEF 30%, ICD 15%, CRT 7%
  • NYHA class: I 4%, II 72%, III 23%, IV 0.8%, unknown <1%
• Health data: SBP 122 mmHg, HR 72 BPM, BMI 28 kg/m2
• Laboratory: Creatinine 1.13 mg/dL, BNP 255 pg/mL, NT proBNP 1,631 pg/mL
• Medications: ACE-hämmare 78%, ARB 22% (inga ACE-eller ARB 20 patienter, ACE + ARB 45 patienter), diuretikum 80%, digitalis 29%, betablockerare 93%, aldosteronantagonist 52%

interventioner

Screening

• Enblind inkörningsperiod, patienter med signifikanta biverkningar fortsatte inte på
  • alla patienter fick enalapril 10 mg PO BID i två veckor och hölls sedan under en dag sedan
  • alla patienter fick ARNI (LCZ696) vid 100 mg PO BID sedan 200 mg PO BID i 4-6 veckor

författarna noterar att arb-komponenten i LCZ696 200 mg motsvarar valsartan 160 mg

huvudstudie

• randomisering till en grupp med dolda uppdrag
  • ARNI – LCZ696 (senare känd som sacubitril/valsartan) 200 mg två gånger dagligen
  • Enalapril – Enalapril 10 mg två gånger dagligen
• uppföljning q2-8 veckor under de första 4 månaderna sedan var 4 månader
• studieläkemedlet dosering kan minskas om biverkningar

resultat

jämförelser är ARNI vs. enalapril.

primärt resultat

CV-dödlighet eller HF-sjukhusvistelse 21,8% mot 26,5% (HR 0,80; 95% CI 0,73-0,87; P< 0,001; Nnt 21)

sekundära resultat

CV-dödlighet 13,3% mot 16,5% (HR 0,80; 95% ki 0,71-0,89; P<0,001; NNT 31) HF-sjukhusvistelse 12,8% mot 15,6% (HR 0,79; 95% ki 0,71-0,89 P<0,001; NNT 36) dödlighet av alla orsaker 17,0% mot 19,8% (hr 0,84; 95% CI 0,76-0,93; p<0,001; NNT 36) förändring i KCCQ-poäng vid månad 8 av 100, högre poäng indikerar färre HF-symtom och begränsningar. Dödsfall räknades som en poäng på noll. -2,99 vs. -4,63 (mellan gruppskillnad 1,64; 95% ki 0,63-2,65; P=0,001) exklusive dödsfall: ökad poäng kontra minskande poäng (mellan gruppskillnad 0,95; 95% ki 0.31-1, 59; P=0, 004) Ny AF 3, 1% vs. 3, 1% (HR 0, 97; 95% CI 0, 72-1, 31; P=0, 83) nedsatt njurfunktion ESRD, minskning av EGFR 20% eller minskning av EGFR 30 mL/min/1, 73 m2 med slutlig eGFR <60 mL/min/1, 73 m2 2, 2% vs. 2, 6% (HR 0,86; 95% CI 0,65-1,13; p=0,28)

ytterligare analyser

avbrytande av studieläkemedlet 17,8% mot 19,8% (p=0,02) genomsnittliga dagliga doser av respektive läkemedel 375 mg och 18,9 mg förlorade för uppföljning 11 mot 9 patienter förändring av vitala tecken vid månad 8 SBP: 3,2 mmHg lägre med Arni (p<0,001) hr: Ingen skillnad avbrytande under inkörningsfasen

detta var före randomisering. Procent är av alla som går in i inkörningsfasen.

under enalaprilfas: 10,5% biverkning: 5,6% Laboratorieavvikelse: 0,6% samtycke återkallat: 1,6% avvikelse från protokollet, administrativt problem eller förlorat för uppföljning: 1,3% död: 0,5% annat: 0,8% under ARNI-fasen: 9,3% biverkning: 5,8% Laboratorieavvikelse: 0,6% samtycke återkallat: 1,1% avvikelse från protokollet, administrativt problem eller förlorat för uppföljning: 1,6% död: 0,5% annat: 0,8%

subgruppsanalys

för det primära resultatet.

NYHA class I or II: ARNI better III or IV: No difference P value for interaction 0.03

There were no significant interactions for other subgroups including age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization, or time since HF diagnosis.

Adverse Events

Hypotension Symptomatic: 14.0% vs. 9.2% (P<0.001; NNH 21) Symptomatic and SBP <90 mmHg: 2.7% vs. 1.4% (P<0.001; NNH 77) Resulting in permanent discontinuation: 0.9% vs. 0.7% (P=0.38) Creatinine elevation ≥2.5 mg/dL: 3,3% vs. 4,5% (P=0,007) 2,0 mg/dL (1,5% vs. 2,0% (P=0,10) vilket resulterar i permanent utsättning: 0,7% vs. 1,4% (P=0,002) kaliumhöjning 5,5 mmol/l (16,1% vs. 17,4% (P=0,15) 6,0 mmol/l (4,3% vs. 5,6% (P=0,07) vilket resulterar i permanent avbrytande: 0,3% mot 0,4% (p=0,56) hosta 11,3% mot 14,3% (p<0,001) angioödem ingen behandling eller antihistaminer: 0,2% mot 0,1% (p=0,19) användning av katekolaminer eller glukokortikoider: 0,1% mot 0,1% (p=0,52) sjukhusvistelse utan luftvägskompromiss: 0,1% mot <0,1% (p=0, p = 0,31) luftvägs kompromiss: Inga händelser

kritik

• enalaprildosering skilde sig från den som användes i klinisk praxis.
• inkluderade patienter med NYHA i hjärtsvikt i analysen även om de inte uppfyllde inklusionskriterierna.
• Neprilysin bryter också ner beta-amyloid, som byggs upp i hjärnan vid Alzheimers sjukdom. Denna studie var för kort för att utvärdera för kognitiva resultat.
• kontrollarmen testade en ACE-hämmare, medan det kan ha varit mer lämpligt att studera en ARB sedan den experimentella armen testade neprilysinhämmare plus ARB.

finansiering

Novartis, tillverkaren av Diovan (varumärket valsartan) och Entresto (valsartan/sacubitril), samlade in, hanterade och analyserade data.

Vidare läsning

1. Yancy CW, et al. ”2013 ACCF / aha-riktlinje för hantering av hjärtsvikt.” Omsättning. 2013; 128: e240-e327.
2. Packer M, et al. ”Jämförelse av Omapatrilat och enalapril hos patienter med kroniskt hjärtsvikt: Omapatrilat kontra Enalapril randomiserad studie av nytta för att minska händelser (OVERTURE).” Omsättning. 2002;106(8):920-926.
3. FDA författare. ”FDA news release: FDA godkänner nytt läkemedel för att behandla hjärtsvikt.”FDA.gov. Publicerad 2015-07-07. Tillträde 2015-07-08.
4. Yancy CW et al. 2016 ACC/AHA/HFSA fokuserad uppdatering om ny farmakologisk terapi för hjärtsvikt: en uppdatering av 2013 ACCF / aha-riktlinjen för hantering av hjärtsvikt: en rapport från American College of Cardiology / American Heart Association task Force on Clinical Practice Guidelines och Heart Failure Society of America. Cirkulation 2016. 134: e282-93.
5. Jessup M. ” Redaktionell: Neprilysin hämning-en ny terapi för hjärtsvikt.”New England Journal of Medicine. 2014; epublicerad 2014-08-30. Tillträde 2014-08-30.
6. Foster W. ” Online kommentar: oavsiktliga konsekvenser.”På kommentarsektionen i NEJMS publicering av PARADIGM-HF. Publicerad 2014-08-30. Tillträde 2014-08-30.