Population genetic screening programs: principles, techniques, practices, and policies / European Journal of Human Genetics

allmänna principer för genetisk screening

både på nationell och överstatlig nivå har riktlinjer utarbetats med tanke på utvecklingen inom genetisk screening och de etiska frågor som tas upp av den. Alla dessa dokument behandlar frågan om vilka krav som gäller för screeningprogram. I varje genetiskt screeningprogram bör riktlinjer fastställas för dess syfte, begränsningar, omfattning och etiska aspekter, liksom lagring och registrering av data eller material, behovet av uppföljning (inklusive sociala konsekvenser) och risken för biverkningar. De två mest citerade målen för genetisk screening är att minska förekomsten av sjukdomen och att informera individer och par i riskzonen om deras reproduktiva val. Särskild uppmärksamhet ägnas åt deltagarnas rättigheter när det gäller informerat samtycke, konfidentialitet och dataskydd.

WHO: s riktlinjer för screening för sjukdom

1968 räknade Världshälsoorganisationen upp följande 10 riktlinjer som bör beaktas före genomförandet av ett screeningprogram:

är sjukdomen ett viktigt hälsoproblem?
finns det ett igenkännligt latent eller tidigt symptomatiskt Stadium?
känner vi till sjukdomens naturliga historia?
finns det en effektiv behandling för patienter med erkänd sjukdom?
finns det ett lämpligt test som identifierar sjukdomen i sina tidiga skeden?
är testet acceptabelt för befolkningen?
är vi överens om vem som behandlar sjukdomen?
finns faciliteter för diagnos och behandling tillgängliga?
Case finding bör vara pågående.
kostnaden för att hitta fall (inklusive diagnos och behandling) bör vara ekonomiskt balanserad i förhållande till eventuella utgifter för medicinsk vård som helhet.

författarna uppgav en grundläggande presumtion, nämligen kravet på att sjukdomsförloppet måste vara modifierbart eller förebyggbart genom tidig upptäckt och behandling eller intervention.3 en stor oro var den lämpligaste tiden att screena för att åstadkomma det bästa resultatet för individen tillsammans med en samtidig känslighet för frågor som rör kommunikation, samtycke och märkning. Den utsträckning som en sjukdom var ett viktigt hälsoproblem varierade beroende på antalet fall av sjukdomen och dess svårighetsgrad. Författarna ansåg att konsekvenserna av sjukdomsbördan bör ses både ur befolkningens hälsoperspektiv och individens. Vad som utgör en tillräckligt stor börda för att motivera screening skulle bero på kostnaden för screening och uppföljning.

WHO: s riktlinjer från 1968 gavs innan prenatal diagnos och bärartestning var möjlig. Därför gäller de endast för en delmängd av screening idag.4 år 1998 har WHO upprepat att huvudsyftet med genetisk screening är att förebygga sjukdom eller säkra tidig diagnos och behandling. De har bekräftat den frivilliga användningen av genetisk screening och föreslagit följande riktlinjer:

genetisk screening bör vara frivillig, inte obligatorisk;
genetisk screening bör föregås av adekvat information om syftet och möjliga resultat av skärmen eller testet och potentiella val som ska göras;
anonym screening för epidemiologiska ändamål kan genomföras efter anmälan av befolkningen som ska screenas;
resultaten ska inte lämnas ut till arbetsgivare, försäkringsbolag, skolor eller andra utan individens samtycke för att undvika eventuell diskriminering;
i sällsynta fall där utlämnande kan vara i individens eller allmänhetens bästa, kan vårdgivaren arbeta med individen mot ett beslut av honom / henne;
testresultat bör följas av genetisk rådgivning, särskilt när de är ogynnsamma;
om behandling eller förebyggande finns eller är tillgänglig, bör detta erbjudas med ett minimum av fördröjning;
nyfödda screening bör vara obligatorisk och gratis om tidig diagnos och behandling kommer att gynna nyfödda.

Europarådets rekommendationer

Europarådet har också antagit rekommendationer om genetisk screening mellan 1990 och 1994. I dessa rekommendationer definieras genetisk screening som ett test som tillämpas på en definierad grupp personer för att identifiera ett tidigt stadium, ett preliminärt stadium, en riskfaktor eller en kombination av riskfaktorer för en sjukdom. Syftet med screening är att bota sjukdomen eller förhindra eller fördröja dess progression eller debut genom tidig intervention. Rådet påpekar att eftersom det finns skillnader i hälsobehov och hälso-och sjukvårdstjänster, liksom i etiska värderingar och i rättsliga normer och regler mellan länder, bör beslutet att genomföra ett screeningprogram fattas i samarbete med sjukvården av varje land. 1997 godkände konventionen om skydd för de mänskliga rättigheterna och människans värdighet när det gäller tillämpningen av biologi och medicin dessa rekommendationer.

Europarådets Ministerutskott anser att allmänheten i allmänhet erkänner fördelarna och den potentiella nyttan av genetisk screening för individer, för familjer och för befolkningen som helhet, men det står att det finns en medföljande ångest som genetisk screening väcker. Dess rekommendationer för att dämpa eventuella framtida oro inkluderar: informera allmänheten i förväg; utbilda yrkesverksamma att tillhandahålla tjänster av hög kvalitet; erbjuda lämpliga, icke-direktiv, rådgivning; tillhandahålla lika tillgång; respektera självbestämmandet av de testade; att göra screening icke-obligatorisk; och Neka försäkringsgivare rätten att kräva testning eller att söka resultat från tidigare tester. När det gäller dataskydd och tystnadsplikt bör genetisk information för diagnos eller förebyggande av sjukdomar och för forskning lagras separat från andra personliga register. Dessutom bör de som hanterar informationen vara bundna av professionella sekretessregler och lagstiftningsregler, och eventuella oväntade resultat bör endast ges till den testade personen.

Nuffield-rådet för bioetik, genetisk screening: etiska frågor

förbättring av hälsan hos personer som lider av genetiska störningar bör vara det första syftet med genetisk screening: ’fördelarna med screening bör ses som att göra det möjligt för individer att ta hänsyn till informationen för sina egna liv och ge potentiella föräldrar möjlighet att fatta välgrundade val om att få barn’. Rapporten drog på erfarenhet av screening för allvarliga sjukdomar som CF och sicklecellanemi samtidigt som man erkänner att det är svårt att definiera vilken sjukdom som kan anses vara allvarlig. Rapporten undersöker andra frågor som frivillighet, informerat samtycke, rådgivning, sekretess och eventuell användning av genetisk information av försäkringsbolag eller arbetsgivare. Den Nuffield rådet om bioetik anser att genetisk forskning skiljer sig från många medicinska framsteg på grund av hastigheten på dess utveckling, dess effekt på individer, familjer och det allmänna samhället, och även ’rädsla det väcker att det kan störa grunden för livet självt’. I övrigt bör nuvarande genetiska screeningprogram inte leda till stigmatisering eller tvång. Rådet anser att familjemedlemmar har ett legitimt och starkt intresse av att veta resultaten av den testade personen; när utlämnande av screeningresultat till andra familjemedlemmar är avgörande, föreslår Nuffield Council övertalning som en strategi för att minimera potentiella skadliga konsekvenser för familjemedlemmar.5

rapporten krävde inrättandet av ett centralt samordnande organ för att övervaka genetiska screeningprogram när de är på plats för att se till att de är: (1) efter lämpliga standarder och kriterier för att tillhandahålla information till människor; (2) inte införa ett inslag av tvång; (3) skydda uppgifterna; (4) följa några riktlinjer och regler som har utvecklats i samband med utlämnande av uppgifter för försäkring. Samordningsorganet bör också bedöma och rekommendera regeringen värdet av att inrätta ett screeningprogram före starten. Slutsatserna i rapporten har fått ett brett stöd.

Danska Etikrådet och kartläggning av det mänskliga genomet

Danska Etikrådet definierar genetisk screening som ’studien av förekomsten av en specifik gen eller kromosomkomplement i en befolkning eller befolkningsgrupp’. Motiven för att införa screeningprogram är att en individ har rätt att förvänta sig samhällsbaserad hjälp som att erbjuda information som förbättrar valfrihet och handlingsutrymme. Skyldigheten att hjälpa tolkas i termer av autonomi och självbestämmande, snarare än att främja individens hälsa eller befolkningens genetiska hälsa. Rådgivning måste vara tillgänglig och icke-direkt.

Etikrådet ser genetisk information som annorlunda än annan privat information eftersom den avslöjar kunskap inte bara om en individ utan också individens släktingar, och eftersom analyser kommer att ge omfattande information om både individer och befolkningsgrupper. Rådet säger att screening ger information som är användbar antingen för individen eller för folkhälsoansvariga, men denna information handlar inte om behandling. Ur folkhälsosynpunkt kan testning förhindra kostsam behandling av en sjukdom, skydda tredje part och ge personen möjlighet att behandla. Men ur individens synvinkel kan det finnas ambivalens om möjligheten till en släktings potentiella sjukdom.

rapporten uppmärksammar risken för stigmatisering i fall där vissa etniska minoritetsgrupper har en högre frekvens av en viss gen. Rapporten erkänner möjligheten att uppsägning på grund av genetisk störning kan leda till minskad acceptans av sådana störningar i befolkningen. Men det danska rådet specificerar inte de offentliga myndigheternas roll när det gäller genetisk screening inom hälsovårdssystemet.

Nederländernas hälsoråd: Committee Genetic Screening, genetisk Screening

det nederländska Hälsorådet definierar genetisk screening som ’alla typer av test som utförs för systematisk tidig upptäckt eller uteslutning av en ärftlig sjukdom, predispositionen till en sådan sjukdom eller för att avgöra om en person bär en predisposition som kan ge en ärftlig sjukdom hos avkommor’. Rådet konstaterar att programmet för tidig upptäckt och behandling av sjukdomar bör innebära ett viktigt hälsoproblem. Enligt rådet är det dock upp till individen och föräldrarna att avgöra om ett tillstånd är tillräckligt allvarligt för att gå in i ett screeningprogram. I övrigt kan ett genetiskt test som erbjuds alla främja lika tillgång till hälso-och sjukvård, men ett erbjudande till en grupp med ökad risk kan motiveras.

den nederländska rapporten påpekar att ’en inbjudan att genomgå screening kommer att konfrontera människor med risker som de inte är fullt medvetna om och detta kan orsaka ångest’; möjlig stigmatisering av deltagare kan också påverka efterlevnaden. På grund av detta är frivilligt deltagande baserat på väl förstådd information ett absolut krav och det måste finnas garantier för fritt individuellt val under hela screeningprocessen. Rådgivning anses också viktigt.

när det gäller utlämnande av screeningresultat till andra hänvisar det nederländska rådet till 1989 års rapport ’ärftlighet: vetenskap och samhälle’ för sin inställning till utlämnande av information till andra: ’samtycke från den testade personen behövs för utlämnande till släktingar. Om detta samtycke vägras och om screenee inte kan motiveras att ge samtycke, rådgivaren eller läkaren får inte lämna ut informationen’.

ett tillstånd måste erhållas för screening för allvarliga sjukdomar och avvikelser som inte kan behandlas eller förebyggas. Detta tillstånd kommer att avvisas om de förväntade fördelarna uppvägs av de medföljande riskerna för de undersökta personernas hälsa.

genetiska screeningprogram

även om grundläggande krav för ett genetiskt screeningprogram är framträdande i litteraturen, finns det liten enighet om vilka störningar som förtjänar screening, vilket screeningtest som ska användas i praktiken, vilka element som bör inkluderas för att uppskatta kostnaderna eller fördelarna med screening, och hur dessa bör mätas, lämplig resursnivå eller hur man löser konflikter som uppstår mellan individuella och kollektiva intressen.6 andra faktorer verkar också påverka användningen av genetisk screening, såsom vårdvanor, utbildning av allmänheten om resultaten och begränsningarna av genetisk testning eller stigmatisering och diskrimineringsfrågor.

typer av genetisk screening

det finns olika typer av genetisk screening: (1) genetisk screening före födseln: som inkluderar screening på fosterceller i moderblod, moderserumscreening, ultraljudsscreening, screening på fosterceller erhållna efter fostervattensprov eller CVS och preimplantatorisk genetisk diagnos. Den främsta orsaken till genetisk screening före födseln är att upptäcka genetiska störningar under tidig graviditet. Information kan ges för att göra det möjligt för par att överväga att avsluta eller fortsätta graviditeten, medan den tidiga diagnosen skulle möjliggöra lämpliga planer för behandling och uppföljning.7 (2) genetisk screening efter födseln: som inkluderar neonatal screening, carrier screening vid förlossningskliniker, preconceptional carrier screening, kaskad screening, skolåldern screening och vuxna screening. Genetisk screening efter födseln har två syften. För det första kan det bekräfta att den testade personen antingen har eller inte har vissa genetiska egenskaper, med konsekvenser för egen framtida hälsa. Den andra anledningen till att en vuxen ska testas är att se om deras barn kommer att vara i fara.

oavsett typ av genetisk screening är vikten av att utbilda individer om deras alternativ mycket viktig. Tillräcklig förståelse av sjukdomen och reproduktiva alternativ är avgörande för välgrundat beslutsfattande. På grund av kombinationen av nytta och skada i alla förfaranden måste de personer som screenas få fullständig och korrekt information om förfarandet och ge sitt informerade samtycke. Det har hävdats att när osäkerhet finns bör det diskuteras och råd bör uttryckligen stödjas av bästa tillgängliga bevis.8 i Storbritannien gör General Medical councils vägledning om att söka patienters samtycke det klart att läkare måste se till att patienterna får all information de vill ha eller borde behöva för att fatta ett välgrundat beslut.9 eftersom det råder osäkerhet om hur mycket information som behöver ges före screening är kvaliteten på informationen och tillgången till fullständig information för dem som önskar det mycket viktigt.

före födseln

genetisk screening har till stor del införts i prenatal vård.10 Prenatal screening fokuserar på tidig upptäckt av allvarliga störningar. Prenatal screening försöker identifiera foster med ökad risk för anomalier baserat på familjehistoria eller ökad moderns ålder eller screeningtester såsom moderns serumtestning och ultraljud. Prenatal screening är vanligtvis ett första steg som kan leda till prenatal diagnos. Det finns tre huvudorsaker till prenatal diagnos: (1) intrauterin terapi som finns för vissa tillstånd; (2) att ha möjlighet att avsluta graviditeten om det är vad föräldrarna vill göra, och (3) föräldrarna känner till fostrets hälsotillstånd.11

metoder för prenatal diagnos måste vara säkra och effektiva. Standardmetoden för diagnos i högriskgruppen är amniocentes vid cirka 15 veckors graviditet. Resultatet av karyotypen är sällan felaktigt. Fosterförlustgraden som tillskrivs fostervattensprov har uppskattats till 0,3-0,5%. Före 15 veckors graviditet kan en transabdominal eller transcervikal chorionic villus provtagning utföras, men den diagnostiska noggrannheten är lägre än för amniocentes och fostrets förlusthastighet beror på operatörens expertis och kan därför vara något högre när proceduren inte är begränsad till expertcentra.12

(1) Screening på fosterceller i moderns blod: Fosterceller kan identifieras i moderns cirkulation och tekniker som fluorescerande eller magnetisk in situ hybridisering kan användas för att identifiera aneuploidier, inklusive Klinefelters syndrom, Downs syndrom och trisomi 13 och 18. Det har föreslagits att celler kan samplas tillräckligt mellan 10 och 18 veckor av graviditeten. Screening på fosterceller i moderblod kan i framtiden vara av värde vid screening. En studie visade att undersökning av fosterceller från moderblod kan ge ett icke-invasivt prenatalt diagnostiskt test för trisomi 21 med potential att identifiera cirka 60% av de drabbade graviditeterna.13

Screening på fosterceller i moderblod är i sina tidiga stadier. För närvarande kan det inte vara till praktisk användning innan flera krav är uppfyllda, nämligen: (1) adekvat anrikning av fosterceller i provet; (2) otvetydig åtskillnad mellan foster-och moderceller; (3) exakta metoder för singelcellsdiagnos; och (4) acceptabel kostnad.12 Med tanke på sällsyntheten hos de mest framgångsrika fostercellerna (kärnbildade fosterröda celler) i moderblod krävs sofistikerade tekniker för att erhålla ett adekvat prov av dessa celler för analys. De tillgängliga teknikerna har inte den prestanda, enkelhet eller ekonomi som behövs för att ersätta befintliga metoder än.14

(2) Maternal serumscreening: 1972 upphöjd fostervätska alfa-fetoprotein (AFP) visade sig vara associerad med öppna neuralrörsdefektgraviditeter.15 år 1983 visades att AFP med lågt moderns serum var associerat med Downs syndrom. Denna förening befanns vara oberoende av moderns ålder. Sedan, upphöjda moderns serum humant koriongonadotropin (hCG), och låg okonjugerad östriol (uE3) befanns vara markörer för Downs syndrom. Dessa två markörer, tillsammans med AFP och moderns ålder, utgjorde grunden för ’trippeltestet’. 1987 publicerade American Society of Human Genetics (ASHG) ett uttalande om frågor som påverkar AFP-program för moderserum och kvalitetskontroll för laboratorier som utför AFP-analyser för moderserum och fostervatten. ASHG betonade följande punkter: (1) potentiella tillämpningar av MSAFP utvecklades fortfarande. Därför behövdes pågående utbildningsprogram för leverantörer av obstetrisk vård och för patienter. Rådgivning av patienter angående MSAFP bör börja tidigt under graviditeten så att deras beslut är informerat och obehagligt; (2) leverantörer bör utbilda patienter om MSAFP-potentialen och låta patienter fatta beslut om deltagande i screening och i efterföljande steg i hanteringen av graviditeterna; och (3) MSAFP-screening bör endast genomföras i samband med ett kompetent laboratorium.

de tre biokemiska markörerna har antagits allmänt och används för att upptäcka neuralrörsdefekter och kromosomavvikelser. Trippeltest bestämmer sannolikheten (med 85-90% noggrannhet) av närvaron av anencefali eller spina bifida eller (med 60-65% noggrannhet) av närvaron av fetalt Downs syndrom. Strategier för en mer effektiv Downs syndrom screening inkluderar användning av markörer såsom dimeric inhibin-A, hyperglykosylerad hCG och beta-core fragment av hCG, samt första trimestern screening, särskilt med PAPP-A och fri beta-hCG.16 ett antal papper har jämfört effektiviteten hos olika kombinationer av dessa markörer. Vissa rekommenderar MSAFP, total hCG och uE3, medan andra förespråkar MSAFP och gratis beta-hCG. 1997 ansågs trippeltest vara den mest effektiva metoden för screening baserat på tillgänglig information och den mest rättvisa, vilket säkerställer att kvinnor med högsta risk erbjuds en amniocentes.12 hyperglykosylerat hCG har ansetts vara en effektiv ersättning för hCG och kan användas som ett screeningtest för aneuploida graviditeter.17

införandet av Triple test screening har tagit upp problemet med korrekt rådgivning blivande mödrar före och efter testet. Oförmågan hos vårdpersonal som beställer testet för att förklara onormala trippeltestresultat korrekt har dokumenterats i flera studier.18,19 fler ansträngningar har rekommenderats för att minska orimlig maternell ångest genom adekvat rådgivning.20

(3) ultraljudsscreening: Ultraljudsbedömning av fostret är ett rutinmässigt använt screeningsverktyg för förekomst av medfödda anomalier. De flesta större strukturella missbildningar kan upptäckas.21,22 det har hävdats att det inte finns några bevis för en skadlig effekt av diagnostisk obstetrisk ultraljud. De viktigaste begränsningarna i tekniken är dess beroende av operatörens skicklighet och utrustningens kvalitet. Dess huvudsakliga risk är felaktig tolkning av bilden, vilket leder till misslyckande med att upptäcka abnormiteter eller abort av ett friskt foster. I Europeiska länder varierar detekteringsgraden för allvarliga medfödda anomalier från 28 till 60% beroende på operatörernas skicklighet.23

Fetal nukal-genomskinlighetstjocklek, mätt med ultraljud vid 10-14 veckors graviditet är en markör för risk för kromosomavvikelse. Val av högriskgruppen trisomi 21 för invasiv testning med denna metod och av välutbildade yrkesverksamma möjliggör detektering av cirka 80% av de drabbade graviditeterna.24 andra resultat har visat att screening för fetal aneuploidi genom nukal-translucensmätning kan vara effektiv som en del av rutinmässig förlossningsvård i en omarkerad population.25,26 på befolkningsnivå bör effektiviteten öka genom att förbättra utbildningen och den systematiska hänvisningen för screening av fosteranomalier till ackrediterade laboratorier. Förutom den ökade nukal translucensföreningen med aneuploidi har flera studier nu identifierat ökad nukal translucens som en icke-specifik markör för ett brett spektrum av fetala strukturella avvikelser, för att inkludera medfödd diafragmatisk bråck, hjärtfel och olika genetiska syndrom. Emellertid krävs ytterligare utvärdering för att bedöma rollen för nukal-genomskinlighetsscreening i den allmänna befolkningen när mätningar görs av utbildade proffs.27,28

förskottet av kapaciteten för ultraljudsscreening väcker både etiska och psykologiska problem. Det primära målet med ultraljudsscreening var att observera utvecklingen av graviditeten till det bästa av mor och barn och för födelsehantering, men med ökande kvalitet på tekniken och erfarenheten av utredarna avvikelser hos fostret blev uppenbara. Följaktligen uppstår svårigheterna med rådgivning som förväntar sig mödrar: de flesta kvinnor som erbjuds en ultraljudsskanning har låg risk för fostrets abnormitet och de tror att testet framför allt är utformat för att bekräfta graviditetsåldern, för att inte upptäcka en rad avvikelser. Det finns viktiga skillnader i informationen som tillhandahålls före skanning, i vilka typer av tester som finns tillgängliga och i mängden rådgivning som tillhandahålls före, under och efter sådana tester. Forskning tyder på att många kvinnor inte får veta i förväg om den första skanningens potential att upptäcka fostrets anomalier.29 många kvinnor vars graviditeter kan ha slutat naturligt i spontan prenatal förlust står därför inför att behöva fatta ett aktivt och snabbt beslut om huruvida de ska fortsätta med sin graviditet. Det finns inte heller några fasta bevis för att tidig uppsägning är psykologiskt fördelaktig för kvinnor som genomgår denna procedur för fostrets abnormiteter.29 för ultraljudoperatörerna, eftersom ökad genomskinlighet också kan associeras med andra kromosomavvikelser, hjärtavvikelser och ett antal genetiska syndrom, kan detta skapa ett dilemma om kvinnan har minskat nackbedömning. Flera rekommendationer har gjorts för att förbättra klinisk praxis vid prenatal testning. Personalutbildning för att ge tydlig och korrekt presentation av all tillgänglig information till alla kvinnor före ultraljudsscreening är av största vikt för att säkerställa att samtycke verkligen informeras. Det kan vara nödvändigt att noggrant överväga hur psykologiskt stöd erbjuds för att förbättra användningen av rådgivningstjänster.29

(4) Screening på fosterceller erhållna genom amniocentes eller CVS: Prenatal diagnos för kromosomala störningar erbjuds nu allmänt till högriskgrupper, antingen definierade på moderns ålder eller med hjälp av riskberäkningar baserade på serummarkörscreeningstestresultat eller mätning av nukal-translucens, eller en kombination av de tre. De flesta kvinnor som riskerar att bära ett drabbat foster med en kromosomal störning erbjuds ett invasivt prenatalt diagnostiskt test. Dessa tester, amniocentes och chorionic villus provtagning (CVS) bär en risk för procedurrelaterad fosterförlust. Vissa yrkesverksamma känner sig motiverade att erbjuda alla tillgängliga diagnostiska tester för att optimalt utnyttja fostrets cellprovtagning.30 samma tillvägagångssätt gäller för fosterceller som erhållits för prenatal diagnos av en mendelisk störning: en systematisk karyotyp erbjuds ofta också, vilket representerar en systematisk screening av kromosomala anomalier. Historien om genetiska störningar i olika populationer är ett viktigt övervägande för att bestämma vilken störning som ska screenas.

(5) preimplantationsgenetisk screening: preimplantationsgenetisk diagnos (PGD) representerar en ytterligare prenatal tjänst för par med hög genetisk risk och den kan bli mer utbredd i framtiden. Sedan de första födslarna rapporterades med hjälp av preimplantationsgenetisk diagnos, 31 Det utförs nu i många länder.

PGD innebär att man testar en eller två celler som tagits från ett nyligen embryo av åtta celler som producerats genom in vitro fertilisering och selektiv överföring av embryon. Denna procedur tillämpas huvudsakligen för X-länkad sjukdom men också för en mängd andra kromosomala och singelgendefekter.32 fördelen med PGD är att det utesluter nödvändigheten av en terapeutisk abort. Nackdelar är kravet på in vitro fertilisering, som endast har en 15-20% graviditetshastighet och procedurens experimentella karaktär. Faktum är att preimplantationsgenetisk diagnos kräver stimulering av ägglossningen, vilket kan få allvarliga biverkningar. Äggsamling är ett invasivt förfarande, implantation något mindre och framgångsgraden är fortfarande låg. Det är också svårt att säkerställa korrekt diagnos på en eller två celler och risken för feldiagnos är högre än i andra prenatala diagnostiska förfaranden.33,34 PGD erbjuds som en mycket tidig form av prenatal diagnos till kvinnor som är i hög risk (25-50%) för att ha ett barn med ett ärftligt tillstånd och som inte vill möta möjligheten till graviditetsavbrott. Det är inte möjligt att testa rutinmässigt kvinnor med lägre risker, eftersom sättet att upprätta en graviditet är med hjälp av IVF, men kvinnor som blir gravida med assisterad reproduktiv teknik kan erbjudas ett preimplantationsgenetiskt test. Till exempel kan PGD användas som en screeningmetod för kromosomala störningar i alla preimplantationsembryon för att undvika sjuka barn eller för att förbättra graden av graviditeter i infertilitetsbehandlingen.

vissa anser att PGD väcker frågor om genteknik och könsval. För att utveckla enhetliga riktlinjer för utövare och för att främja lämplig tillämpning av PGD har European Society for Human Reproduction and Embryology PGD Consortium skapats 1997. Huvudmålet är att standardisera utövandet av PGD genom att främja utbyte av alla typer av data. Mer specifikt bör könsval genom PGD av icke-medicinska skäl inte uppmuntras som sådan, enligt rekommendationerna från Ethics Committee of the American Society of Reproductive Medicine.35 Det har föreslagits att European Society for Human Reproduction and Embryology PGD Consortium spelar en viktig roll i Europa för att hjälpa till att utforma all lagstiftning som införs för att reglera PGD och begränsa dess tillämpning.

efter födseln

det finns flera typer av screening efter födseln.36 den första utbredda screeningen var för detektering av fenylketonuri hos nyfödda. Sicklecellsjukdomsscreening samt screening för hypotyreos och medfödd adrenal hyperplasi har lagts till i menyn för neonatal screening. Införandet av screening för villkor som CF och DMD diskuteras för närvarande i hela länderna. Till exempel har vissa ifrågasatt om neonatal detektion av CF påverkar dess kliniska kurs.37 men även om det inte finns någon effektiv behandling för denna och andra genetiska sjukdomar som kan upptäckas vid födseln, såsom DMD, har neonatal screening ibland rekommenderats så att föräldrar kan få genetisk rådgivning om framtida graviditeter.

utvecklande kunskap om den genetiska grunden för en mängd vanliga sjukdomar har skapat möjligheter för presymptomatisk detektering av sena sjukdomar som familjär hyperkolesterolemi och hemokromatos. Screening för sena sjukdomar vid födseln, även om det är alltmer möjligt, har aldrig rekommenderats, eftersom förebyggande behandlingar ofta inte existerar eller, om de är tillgängliga, bäst utförs senare i livet.38 genetisk rådgivning av föräldrar om risken för en sjukdom hos ett barn som manifesterar sig många decennier senare begärs eller övervägs sällan.37 Screening för sena sjukdomar väcker komplexa etiska frågor när det gäller informerat samtycke, integritet för genetisk information och sekretess för testresultat.

förutom screening av nyfödda finns det andra strategier för att identifiera genetiska störningar. Screening för heterozygota bärare av autosomala recessiva sjukdomar syftar till att identifiera bärare som riskerar att få ett drabbat barn om den andra föräldern också är bärare. Sådan screening kan utföras före graviditet för att möjliggöra ett brett urval av reproduktiva alternativ, inklusive undvikande av äktenskap med en annan bärare, utan barn eller användning av en spermadonator, förutom prenatal diagnos med valfri abort eller acceptera risken och PGD.

till exempel har carrier screeningprogram för hemoglobinopatier funnits i flera länder i över 20 år; dessa program har varit mycket effektiva, vilket indikeras av ökad kunskap om talassemi och upptag av prenatal diagnos av målpopulationen.39 (av denna anledning har det beslutats att frågan om screening för hemoglobinopatier inte kommer att behandlas i detta dokument.)

(1) Neonatal screening för CF: CF är den vanligaste dödliga ärftliga metaboliska störningen i vit befolkning. Prevalensen är cirka 1 av 2500 levande födda i populationer av västeuropeiskt ursprung. CF kännetecknas av svåra andningsproblem och otillräcklig bukspottkörtelfunktion, orsakad av ackumulering av klibbigt slem. Totalt kräver 10-15% av nyfödda med CF medicinsk intervention för att lösa mekoniumpluggar. De flesta män med CF är sterila. Det finns inget botemedel, men förbättrad behandling de senaste åren har ökat den genomsnittliga livslängden till cirka 30 år.40 intensiv andningshantering genom inhalationsmedel, antibiotika, fysioterapi och enzymtillskott förbättrar överlevnaden. Kunskap om gendefekten har öppnat nya forskningslinjer, vilket med tiden kan leda till ganska nya former av behandling. Kliniska studier på antiinflammatoriska medel pågår.

CF orsakas av mutation av genen som kodar för CF-transmembrankonduktansregulatorn (CFTR). Mer än 1000 CFTR-genmutationer har identifierats; få mutationer står för en stor andel mutationer i utvalda populationer. Förekomsten av olika mutationer varierar beroende på befolkningens etniska sammansättning. Det finns ingen enkel korrelation mellan mutationens natur och svårighetsgraden av lungsjukdom, även om vissa mutationer resulterar konsekvent i mildare pankreasjukdom.41

Neonatal screening för CF är tillgänglig genom torkad blodanalys för immunoreaktiv trypsinogen (IRT). Vissa rekommenderar kombination av IRT, svetttest och genetisk mutationsanalys för primär-eller återkallningstestning. Den totala känsligheten för neonatal screening är cirka 85-90%. Motivet för neonatal screening för CF är att mycket tidig upptäckt och behandling kan förbättra kliniska resultat för barn med CF,42 men bevisen för detta är för närvarande kontroversiellt; screeningens förmåga att förändra Långsiktig prognos har inte slutgiltigt bevisats.43,44,45,46,47 det finns dock vissa omständigheter som gynnar en fördel: screening sparar föräldrarna den ångest som upplevs i tiden mellan symptomstart och diagnos; screening kan också förhindra en andra drabbad graviditet om föräldrar är medvetna om sin genetiska status innan de blir barn. Ett alternativ skulle vara att utbilda barnläkare och allmänläkare om nödvändigheten att testa för CF alla spädbarn med ett misslyckande att frodas. Detta tillvägagångssätt skulle sannolikt hämta de flesta fallen med en signifikant klinisk kurs.

neonatal screening för CF praktiseras för närvarande i vissa länder som i Italien eller i Storbritannien i vissa regioner.48 i Frankrike har man uppmanat hälsovårdsmyndigheterna att genomföra ett 3-årigt pilotstatsbaserat neonatal screeningprogram (Farriaux 1999). Det har emellertid föreslagits att mer forskning bör utföras om fördelarna med neonatal screening. Rekommendationer för framtida forskning inkluderar: (1) mer forskning om psykologiska och medicinska konsekvenser för bärardetektering vid neonatal screening; (2) neonatala screeningprogram för att genomföra RCT av specifika tidiga behandlingar; och (3) revisionsförfaranden för att säkerställa att föräldrar ger informerat samtycke till neonatal screening.43,49,50

(2) Neonatal screening för DMD: DMD kännetecknas av en snabbt progressiv muskelsvaghet. Detta är den vanligaste X-länkade barndomsstörningen. Sjukdomen är frekvent i alla världsbefolkningar. Prevalens vid födseln för DMD är 1:3500 manliga födslar i hela världen och 1:5000 i utvecklade länder som ger genetisk rådgivning. I 70% av fallen är kvinnliga försökspersoner bärare av sjukdomen och utvecklar sällan symtom. Cirka 30% av rapporterade fall är nya mutationer. Åldern vid vilken kliniska symtom på DMD först noteras är vanligtvis mellan 2 och 5 år. Hos alla drabbade ungdomar utvecklas sjukdomen stadigt utan remissioner. Livslängden är 20 år. Det finns ingen känd behandling av DMD. Behandlingen är palliativ (individualiserad fysioterapi), som syftar till att hantera symtomen i ett försök att optimera livskvaliteten. Assisterad ventilation kan förbättra andningsmekaniken och förlänga livslängden.

dystrofingenen klonades 1986. Tre olika tester utförs för att diagnostisera DMD: (1) kreatinkinas (CK) test; (2) muskelbiopsi; och (3) DNA-testning.51 fram till nyligen fastställdes en diagnos av DMD markant på grundval av den kliniska bilden, sjukdomsförloppet, den ökade aktiviteten hos enzymet CK och histologiska fynd. DNA-testning i kombination med analys av det involverade proteinet har gjort skillnaden mellan DMD och Becker muskeldystrofi möjlig. Genetisk rådgivning och prenatal diagnos har till viss del sänkt förekomsten av DMD. Sjukdomen kan också upptäckas strax efter födseln hos spädbarn där det finns en positiv familjehistoria.

även om testning vid födseln är kontroversiell eftersom det inte finns någon fördel för nyfödda, vilket är en kritisk förutsättning för screening, har neonatal screening rekommenderats så att föräldrar kan få genetisk rådgivning om framtida graviditeter.52 föräldrar kan informeras om den genetiska risken för återfall, information som annars kanske inte är tillgänglig förrän en diagnos ställs vid ett senare tillfälle.37,53,54

(3) Screening för bräckligt X-syndrom: Bräckligt X-syndrom är den vanligaste orsaken till mental retardation från en enda genfel, överförd på ett X-länkat semidominant sätt.55 de senaste populationsprevalenssiffrorna är cirka 0, 25 per 1000 manliga försökspersoner och 0, 12 per 1000 kvinnliga försökspersoner. Cirka 6% av institutionaliserade individer med psykiskt handikapp har syndromet. De viktigaste funktionerna är inlärningssvårigheter av varierande svårighetsgrad, beteendeproblem som hyperaktivitet och autistiska tendenser och fysiska egenskaper. Även om bräckligt X-syndrom inte är härdbart finns det ett antal medicinska, pedagogiska, psykologiska och sociala ingrepp som kan förbättra symtomen. Detta syndrom är dock fortfarande inte erkänt och underdiagnostiserat: många riskfamiljer är inte medvetna om sin risk och det finns ingen tillförlitlig uppskattning av förekomsten av kvinnor som är bärare av bräckliga X-premutationer.56

den ansvariga genen, FMR-1, identifierades 1991 och innefattar en trinukleotidrepetitionssekvens. Mutationen kännetecknas av hyperexpansion av repetitionssekvensen som leder till nedreglering av genen. Hos manliga försökspersoner är en allel med upprepad storlek över 200, kallad full mutation (FM), alltid associerad med den drabbade fenotypen, medan endast hälften hos kvinnliga försökspersoner påverkas. Individer med alleler som har upprepad storlek i intervallet 55-199 påverkas inte, men hos kvinnliga försökspersoner är sekvensen ärftligt instabil så att den har hög risk för expansion till en FM hos avkommor. Denna allel är känd som en premutation (PM) för att kontrastera den med FM som finns i den drabbade individen. Antalet CGG-upprepningar i en PM är potentiellt instabil och kan öka till FM-området hos ett barn som ärver den drabbade kromosomen från sin mor. Chanserna för en PM hos en mamma som expanderar till en FM hos sitt barn har uppskattats till cirka 10% i den allmänna befolkningen och cirka 60-80% i kända bräckliga X-familjer. I motsats till den potentiella instabiliteten hos en PM som överförs från modern, expanderar en PM som överförs från fadern inte till en FM i sina döttrar.57

bland screeningtesterna är cytogenetiska metoder olämpliga för screeningändamål. Southern blotting av genomiskt DNA kan användas men är felaktigt vid mätning av storleken på små PMs, det finns en lång laboratorietid och det är relativt dyrt. Det bästa protokollet är att förstärka DNA med polymeraskedjereaktion på alla prover, och när det finns ett möjligt misslyckande att förstärka, en sydlig blot.57 en procedur som använder den automatiska laser fluorescerande (ALF) sekvenseringsapparaten och minskar antalet prover som behöver analyseras genom Southern blotting verkar lämplig för screening av stora skalor av kvinnliga personer med risk för bärare för bräckligt X-syndrom.58

ett antal möjliga alternativ för genetisk screening för bräckliga X-mutationer har diskuterats. De faller i två grupper: screening för att upptäcka kvinnor som har FM-eller PM-alleler och screening för att upptäcka drabbade individer. I den första gruppen är möjliga screeningstrategier: cascade screening, prenatal och preconceptional screening. Pilotprogram har rapporterat att kaskad screening har mottagits väl och har erbjudit reproduktiva val till familjer som drabbats av denna sjukdom. I Australien har det rapporterats att födelseprevalensen av bräckligt X-syndrom har minskat från 1 av 4000 manliga försökspersoner till 1 av 10 000,59 medan i Nederländerna visar en simuleringsmodell för att studera konsekvenserna av kaskadtestning för bräckligt X-syndrom att kaskadtestning är effektiv för att upptäcka bärare endast om flera generationer testas.55 enligt författarna måste minst åtta på varandra följande generationer testas för att upptäcka 90% av alla PM-och FM-bärare. I Storbritannien har cascade screening rekommenderats, även om det borde finnas en nationell revision av nuvarande praxis.57 prenatal screening ger också ett effektivt sätt att identifiera bärare. Det är väl accepterat och har en gynnsam kostnadsbesparingsbalans men sätter paren i situationen att behöva fatta ett beslut under tidspress. I Finland har det föreslagits att denna screeningstrategi ska införlivas som en rutinmässig del av förlossningsvården i allmän praxis.60 med detta tillvägagångssätt är det möjligt att nå största möjliga befolkning och erbjuda detta alternativ till praktiskt taget alla gravida kvinnor.58 Preconceptional screening ger tillräcklig tid för genetisk rådgivning och eliminera eventuella negativa konsekvenser som kan bli följden av att få oroande nyheter under graviditeten. Det erbjuder också riskpar mer reproduktiva val. Det har emellertid hävdats att detta skulle vara svårt att öva, eftersom de flesta kvinnliga bärare av bräckligt X-syndrom inte är väl informerade om sin risk.57,60

i den andra gruppen av alternativ för genetisk screening för bräckligt X-syndrom, det vill säga screening för att upptäcka drabbade individer, screeningsmetoderna (neonatal och pediatrisk screening i högriskgrupper) väcker frågor om motiveringen av diagnostisk testning hos individer som misstänks ha syndromet. Eftersom det inte finns något botemedel kan det vara lite värde i korrekt diagnos. Debatten mot screening har centrerat kring den potentiella stigmatiseringen av bräckliga X-syndrom patienter. Det har emellertid hävdats att korrekt diagnos möjliggör lämplig behandling för beteendemässiga och pedagogiska svårigheter i samband med syndromet. Dessutom, om bräckligt X-syndrom diagnostiseras, kan screening hos andra familjemedlemmar tillåta dem att fatta välgrundade reproduktiva beslut på grundval av deras genetiska status.57

innan ett populationsbaserat screeningprogram genomförs bör studier genomföras för att fastställa en tillförlitlig förekomst av sjukdomen samt för att bedöma genomförbarheten av rutinmässig screening och de känslomässiga och sociala konsekvenserna av att identifieras som en premutation.57 i USA rekommenderade American College of Medical Genetics (ACMG)61 1994 att diagnostisk testning bör erbjudas för individer med symtom som tyder på bräckligt X-syndrom, individer som har en familjehistoria av inlärningssvårigheter och som söker reproduktiv rådgivning och gravida kvinnor som är kända för att ha en premutation. Rapporten rekommenderade inte populationsscreening för bräckliga X-mutationer utom i samband med forskning. Cascade screening utförs redan i många regioner, men inte systematiskt.

(4) Screening för familjär hyperkolesterolemi: Genetisk screening för familjär hyperkolesterolemi kan vara lämplig eftersom risken för tidig kranskärlssjukdom (CAD) ökas avsevärt genom mutation av en enda gen.62,63,64 familjär hyperkolesterolemi är en autosomal dominerande störning som kännetecknas av förhöjning av serumkolesterol bundet till lågdensitetslipoprotein (LDL). Mutationer i LDL-receptorgenen på kromosom 19 orsakar denna störning. Plasmakolesterol är förhöjt vid födseln och kolesterol tenderar att deponeras i väggarna i artärerna som orsakar ateroskleros och följaktligen hjärt-kärlsjukdom (hjärtinfarkt, stroke) potentiellt dödlig hos patienter efter 30 år. Sjukdomen diagnostiseras på grund av kliniska och biologiska tecken, men genetisk diagnos identifierar formellt orsaksfaktorn. En i varannan person kan påverkas i en familj där en individ har identifierats som familjär hyperkolesterolemi på grund av en mutation av LDL-receptorgenen. När diagnosen är etablerad, ger läkemedelsbehandling (anpassad för varje ålder och fall) nivåerna av plasmakolesterol tillbaka till det normala och kan orsaka ateroskleros att regressera, vilket förhindrar potentiella kardiovaskulära komplikationer. De heterozygota patienterna behandlas i allmänhet på samma sätt som patienter i den allmänna befolkningen med hög kolesterolhalt. Att bota homozygota patienter är svårare eftersom de uttrycker liten eller ingen aktivitet från LDL-receptorn och de är resistenta mot de flesta kolesterolsänkande läkemedel. Förekomsten av familjär hyperkolesterolemi är 1/500 i västerländska samhällen. Den homozygota FH är mycket sällsynt och förekommer med frekvensen av ungefär en i en miljon.

DNA-testning är det bästa sättet att diagnostisera familjär hyperkolesterolemi.65 Det är särskilt lämpligt när (1) fysiska tecken eller familjehistoria är tvetydiga eller frånvarande (viktigt med tanke på den ökade risken för CAD associerad med FH jämfört med andra hyperkolesterolemier) och (2) när det finns en familjehistoria med för tidig CAD, särskilt hos närmaste familjemedlemmar.62 ett positivt DNA – baserat test för en mutation är särskilt användbart hos barn, i vilka plasmalipidnivåer kanske inte är diagnostiska. Enligt British hyperlipidemi Association är selektiv screening baserad på en familjehistoria av familjär hyperkolesterolemi eller för tidig kranskärlssjukdom en lämplig strategi för att identifiera de flesta barn med familjär hyperkolesterolemi.66 läkemedelsbehandling av barn med FH är tillrådligt på grund av de bättre möjligheterna att ställa en bestämd diagnos och den tidiga förekomsten av kranskärlssjukdom. Barn bör dock vanligtvis inte screenas före 2 års ålder.

även om screening för FH i barndomen kan hjälpa till att rädda liv genom förebyggande behandling och terapeutiska ingrepp, är screening av barn fortfarande kontroversiell.67 en pilotstudie i Storbritannien visade att föräldrarnas svar på screening varierar beroende på uppfattningar om den bakomliggande orsaken till det positiva screeningtestresultatet. När föräldrar uppfattar testet som att upptäcka förhöjt kolesterol uppfattas tillståndet som bekant, dietiskt ursprung, kontrollerbart och mindre hotande. När testet ses som att upptäcka ett genetiskt problem uppfattas tillståndet som okontrollerbart och därmed mer hotande.68 lämplig genetisk rådgivning måste åtfölja riskbedömning, genetisk testning och screening för familjär hyperkolesterolemi.69

populationsbaserad genetisk screening för FH i inte praktiskt på grund av det stora antalet mutationer som orsakar denna störning.70 i vissa populationer kan dock de flesta fall av FH förklaras med endast en eller några få mutationer. Exempel är finländarna, de franska kanadensarna och de kristna libaneserna. I dessa populationer är frekvensen av FH högre än den som allmänt accepteras i västländer (av en per 500).70 när antalet LDL-receptormutationer ökar har den förmånliga geografiska fördelningen av vissa av dem blivit uppenbar. Geografiska föreningar för LDL-receptorgener har rapporterats i västra Skottland och i Nederländerna.71

(5) Screening för hemokromatos: hemokromatos är en störning av järnmetabolism som ökar järnabsorptionen och resulterar i överdriven järnackumulering. Kliniska manifestationer sträcker sig från slöhet och buksmärta till artropati, diabetes, hypogonadism, hudpigmentering, kardiomyopati och leverfibros och cirros. Det finns en hög sjuklighet och dödlighet i samband med obehandlad hemokromatos. Kliniska manifestationer förekommer i 40: e till 50: e decenniet hos män, senare hos kvinnor på grund av den skyddande effekten av blodförlust från menstruation och förlossning. Symtom på järnöverbelastning observeras ibland hos unga män och kvinnor (vid 20 års ålder). Tidiga symptom är multisystemiska och icke-specifika. Tidig diagnos och behandling före förekomsten av organskador förbättrar prognosen.72 bland symptomatiska individer kan järnutarmningsbehandling förbättra vissa, men inte alla, kliniska manifestationer. Periodisk flebotomi för att avlägsna överskott av järn är nödvändigt för att hota tillståndet. För ett ämne som inte har någon uppenbar vävnads-eller organskada är det långsiktiga resultatet och livslängden med korrekt hantering av sjukdomen lika med för personer som inte har järnöverbelastning. För ett ämne som har uppenbar vävnads-eller organskada kan ytterligare skador stoppas, men skador som redan uppstått kan vanligtvis inte vändas.

hemokromatos är den vanligaste genetiska störningen hos kaukasier. Förekomsten är Ungefär 1/300 och 1/9 personer är bärare. En kandidatgen på kromosom 6, HFE identifierades 1996.73 en mutation, C282Y, har detekterats hos så många som 11% av de nordeuropeiska vita individerna som testats.74 cirka 70% av männen och 40% av kvinnorna som är homozygota för hemokromatos utvecklar kliniska manifestationer någon gång i livet. Heterozygoter är vanligtvis asymptomatiska. En annan mutation, H63D, verkar fungera synergistiskt med C282Y hos cirka 3-5% av patienterna med typisk hemokromatos.75 det blir accepterat att försökspersoner ska testas för både C282Y-och H63D-mutationer som en andel av sammansatta heterozygoter uttrycker klinisk sjukdom. Bland screeningsmetoderna identifierar det biokemiska screeningtestet, serumtransferrinmättnad, cirka 70% av männen och 60% av kvinnorna med hemokromatos vid en 0,3% falskt positiv hastighet. DNA – baserad testning för C282Y homozygositet identifierar cirka 83% av individer med kliniskt diagnostiserad hemokromatos.76 den falskt positiva hastigheten är sannolikt mycket låg. Indikationer för DNA-testning inkluderar: (1) tidigare klinisk diagnos av hemokromatos; (2) positiv familjehistoria eller partner med hemokromatos, särskilt om Cys282Tyr positiv; (3) förhöjd transferrinmättnad eller serumferritinkoncentration; (4) oförklarlig höjning av serumleverenzymer; (5) cirros, leversvikt eller hepatocellulärt karcinom; 6) diabetes mellitus; och (7) icke-specifika kompatibla symtom och tecken: trötthet, buksmärta, hepatosplenomegali, ledvärk, hjärtarytmi, hjärtsvikt, impotens, hypogonadism, hypotyreos och hyperpigmentering.

Screening för hemokromatos med transferrinmättnad innebär relativt blygsamma kostnader som kan återvinnas om komplikationer av hemokromatos kan förebyggas genom tidig upptäckt och behandling.77 de mest kostnadseffektiva strategierna använder transferrinmättnad för initial screening, följt av DNA-testning.78 minskning av kostnaden för transferrinmättnad skulle leda till en betydande minskning av de totala screeningkostnaderna. Ytterligare fördelar med ett screeningprogram inkluderar upptäckt av andra överbelastningsstörningar och järnbrist. Screening utförs dock inte vanligtvis som en del av rutinmässig medicinsk vård eller kontroller. De tillgängliga screeningtesterna är ofullkomliga. Medan de kan identifiera många personer med ökad risk för hemokromatos, är andelen som kommer att utveckla allvarliga kliniska manifestationer relaterade till järnöverbelastning inte känd med säkerhet och DNA-baserade tester ger inte en enkel lösning på dessa frågor.79,80 innan man genomför ett populationsscreeningprogram för hemokromatos behövs ytterligare forskning för (1) utvärdering av penetrance och förebyggbar sjukdomsbörda, laboratorie standardisering och optimala strategier för att minimera potentiella risker för screening för hemokromatos; och (2) utvärdera fördelarna och förebyggande effektiviteten av befolkningsbaserad screening.80,81,82 dessutom är storleken på effekten av screening för att minska sjuklighet och dödlighet osäker, liksom den bästa åldern för screening hos män och kvinnor.83

riktlinjer och policyutveckling har publicerats. Vissa anser att befolkningsbaserad genetisk screening för hemokromatos inte är motiverad för närvarande på grund av osäkerheter om prevalens och penetrering av HFE-mutationer och optimal vård av asymptomatiska personer som bär HFE-mutationer. Test för HFE-mutationer kan spela en roll för att bekräfta diagnosen hemokromatos hos personer med förhöjda serumjärnåtgärder, men även denna användning begränsas av osäkerhet om genotyp–fenotypkorrelationer. Dessutom väcker användning av ett genetiskt screeningtest oro för eventuell stigmatisering och diskriminering.80,82,84 i Frankrike drar en rapport publicerad av National Agency for Accreditation and Evaluation in Health (ANAES) slutsatsen att det verkar för tidigt att föreslå en systematisk screening i den mån det fortfarande finns många medicinska osäkerheter, de ekonomiska aspekterna har inte beräknats och de individuella psykologiska följderna är svåra att förutse.85 eftersom hemokromatos är ett verkligt folkhälsoproblem bör vissa initiativ vidtas för att ge svar på en rad frågor.86,87 å andra sidan säger College of American Patologists att med tanke på den höga prevalensen i den amerikanska befolkningen (prevalensen varierar med etnisk bakgrund), den låga kostnaden för diagnos och behandling, effektiviteten av behandlingen om den påbörjas tidigt och å andra sidan höga kostnader och låg framgångsgrad för sen diagnos och behandling, systematisk screening för hemokromatos är motiverad för alla personer över 20 år. Den initiala screeningen bör ske genom mätning av serumjärnkoncentration och transferrinmättnad. Övningsriktlinjen ger en diagnostisk algoritm för fall där serumtransferrinmättnaden är 60% eller större. Det ger också riktlinjer för klinisk hantering.88

(6) Screening för cancerkänslighet: cancerdödligheten har ökat under större delen av detta århundrade i utvecklade länder, och en nedåtgående trend har just uppstått de senaste åren. Ändå förutspås att cancer snart kommer att vara den främsta dödsorsaken bland västerlänningarna. All cancer kan beskrivas som på grund av förändrat DNA. Många av dessa mutationer kommer att ackumuleras under den normala uppdelningen av somatiska celler. Vissa människor kan dock ärva onormala gener, som predisponerar dessa individer för hög risk för vissa maligniteter. Dessa individer kan ibland identifieras genom att ha en familjehistoria av drabbade individer, av vilka vissa kan ha tidig ålder eller flera maligniteter. Specifika gener har identifierats som associerade med vissa av dessa maligniteter. De ärftliga cancerformerna inkluderar äggstockar, bröst, kolon, endometrium och i mindre utsträckning prostata, hud och bukspottkörtel.89 några av dessa cancer-predisponerande gener är mycket penetrerande med upp till 50% av genbärare som utvecklar den associerade maligniteten inom en 70-årig livslängd.90 Molekylär testning för förekomst av cancer-predisponerande gener är tillgänglig för många av de ärftliga cancerformerna. Även om det för närvarande inte finns något sätt att korrigera en mutantgen, är tidig upptäckt och vissa tekniker för kemoprevention av kliniskt värde. Människor som fruktar att de är i hög risk och lär sig att de inte kan dra nytta av lindring av ångest genom den genetiska rådgivningsprocessen.91

studien av ärftliga tillstånd som predisponerar för cancer har lett till stora upptäckter om de grundläggande mekanismerna för karcinogenes. Dessa undersökningar har tillåtit att upptäcka en ny klass av cancergener som nu heter ’suppressor’ gener (eller antioncogenes) och att visa deras implikation i majoriteten av cancer inklusive den sporadiska.92 dessa studier har visat att familjära former av cancer också kan bero på förändringar av en uppsättning gener som kontrollerar genomisk stabilitet. I klinisk praxis har identifieringen av den molekylära grunden för större former av ärftlig predisposition till cancer gjort det möjligt att definiera dessa cancersyndrom bättre. Som en konsekvens, det verkar nu möjligt att föreslå de utsatta individerna, och deras familjer, screeningprotokoll baserade på exakt uppskattning av deras genetiska risk.93 de snabba framstegen inom molekylär teknik är emellertid en direkt utmaning för det medicinska samfundet och cancercentra att tillhandahålla specialiserade kliniska tjänster. Upptäckt och förebyggande av vissa maligniteter hindras eftersom få läkare känner till dessa tester, och eftersom patienter fruktar de känslomässiga konsekvenserna av testning. Behovet av genetisk rådgivning kommer att öka när fler familjer med ärftlig cancer identifieras, fler cancergener isoleras och genetisk analys blir mer tillgänglig.

i USA rekommenderar American Society of Clinical Oncology (ASCO)94 att testning av cancerproposition endast erbjuds när: (1) personen har en stark familjehistoria av cancer eller mycket tidig ålder av sjukdomsuppkomst; (2) testet kan tolkas tillräckligt; och (3) resultaten kommer att påverka patientens eller familjemedlemmens medicinska hantering. ASCO stöder ansträngningar för att stärka tillsynsmyndigheten över laboratorier som tillhandahåller cancerprover som kommer att användas för att informera kliniska beslut. Dessa lagstadgade krav bör omfatta lämplig övervakning av de produkter som används vid genetisk testning, jämförelser mellan laboratorier av referensprover samt mekanismer för kvalitetskontroll. ASCO stöder alla ansträngningar inklusive lagstiftning för att förbjuda diskriminering av försäkringsbolag eller arbetsgivare baserat på en individs ärvda mottaglighet för cancer. Slutligen stöder ASCO fortsatt stöd av patientorienterad forskning för att analysera den psykologiska effekten av genetisk testning av riskpopulationer.

två andra institutionella riktlinjer,i France95 och USA,96, 97 om uppföljning av individer med hög genetisk risk för äggstockscancer har släppts. Den franska Utskottet föreslår att det kan vara klokt att hålla försök till ovariestimulering till ett minimum hos cancerbenägna kvinnor som behandlas för infertilitet, eftersom detta förfarande kan öka risken för äggstockscancer i denna population.98 den amerikanska arbetsgruppen tar inte upp denna fråga. Med avseende på tumörmarkören CA-125-antigen rekommenderar den amerikanska arbetsgruppen att den används, medan den franska Utskottet föreslår att den bör begränsas till kliniska prövningar.98 baserat på expertutlåtande om presumtiv nytta rekommenderas också screening av tidig bröstcancer av den amerikanska arbetsgruppen, liksom screening av endometriecancer. När det gäller ärftlig nonpolyposis koloncancer, säger den amerikanska arbetsgruppen att koloskopi varje 1-3 år från och med 25 års ålder rekommenderas för individer som är kända för att ha HNPCC-associerade mutationer. Ingen rekommendation görs för eller mot profylaktisk kirurgi (oophorektomi, mastektomi, hysterektomi, kolektomi); dessa operationer är ett alternativ för mutationsbärare. Det rekommenderas att individer som överväger genetisk testning ges råd om effekten av åtgärder för att minska risken och att vård för individer med cancer-predisponerande mutationer ges när det är möjligt inom ramen för forskningsprotokoll som är utformade för att utvärdera kliniska resultat.

ingen populationsscreening för cancerkänslighet har rekommenderats.99 100 fördelarna och gränserna för testning och utbudet av förebyggande och behandling är olika i varje ärftlig tumör. Ytterligare forskning behövs för att fortsätta analysen av betydelsen (frekvens eller penetrans) av mutationer av cancerdispositionsgener och för att klargöra genotyp–fenotypen och andra korrelationer.99 101 frågor kvarstår om värdet av att övervaka personer med ärftliga känslighetsmutationer och säkerheten och effekten av förebyggande ingrepp. Mekanismer måste inrättas för att säkerställa att de som erbjuds screening ger fullständigt, informerat, autonomt samtycke och att laboratorier som deltar i testning uppfyller kvalitetsnormerna. Det verkar också att resultaten av screening för känslighetsgener sannolikt kommer att vara svåra att tolka utan betydande input från genetiker och bör i allmänhet inte vara tillgängliga utan genetisk rådgivning. De möjliga negativa effekterna som stigmatisering och försäkrings – /sysselsättningsnackdelar till följd av sådan testning bör diskuteras noggrant av en tvärvetenskaplig utskott inklusive genetiker innan någon screening införs, och endast de förhållanden där tydliga hälsofördelar från interventioner kan demonstreras bör screenas för.102

(7) Carrier screening vid förlossningskliniker: Carrier screeningprogram försöker upptäcka individer som bär en sjukdomsrelaterad allel för att informera dem om deras specifika risk och hjälpa dem att göra reproduktiva val i enlighet därmed. Bärare är fenotypiskt normala och visar inga tecken på sjukdomen, men sådana individer skulle riskera att få barn med sjukdomen.6 Carrier screening för recessiva sjukdomar initieras under graviditeten. Om resultatet är onormalt följer test av den manliga partnern. Om båda parter är bärare informeras de om möjligheten till ett test på fostret. Om prenatal testning utförs och visar att fostret påverkas kan föräldrarna bestämma om graviditeten ska avslutas.

Carrier screening vid förlossningskliniker har enligt uppgift blivit väl mottagen.103 även om minskning av födelseprevalensen inte är syftet med ett sådant program har det rapporterats att screening för heterozygositet under graviditeten har lett till en markant minskning av frekvensen av talassemi major i flera Medelhavsländer såväl som i Storbritannien och av Tay-Sachs sjukdom bland Ashkenazi-judar i USA och på andra håll.screening för sicklecellbärare är mycket väl accepterad, men upptaget av prenatal diagnos är lägre för sicklecellanemi än för talassemi.37 Screening för bärare av CF har rekommenderats. 1997, i USA, rekommenderade ACMG att par där en eller båda reproduktionspartnerna antingen har CF eller har en drabbad släkting bör erbjudas transportörstestning och rådgivning.104 NIH Consensus Statement on Genetic Testing for Cystic Fibrosis50 rekommenderar också att genetisk testning för CF erbjuds vuxna med en positiv familjehistoria av CF, till partners av personer med CF, till par som för närvarande planerar en graviditet och till par som söker prenatal vård. I Storbritannien har införandet av rutinmässig screening för CF rekommenderats.43 rapporten föreslår att screening också bör vara tillgänglig för infertila män och för spermadonatorer. Testning bör utföras i laboratorier med hög genomströmning av CF-test. Carrier screening vid prenatal screening har föreslagits också för bräckligt X-syndrom i Finland och i Storbritannien.57,60 i Storbritannien är bärarscreening vid förlossningskliniker för hemoglobinstörningar standardpraxis. Den brittiska konfidentiella undersökningen om rådgivning för genetiska störningar har dock visat behovet av en nationell politik för screening för hemoglobinstörningar, som syftar till att erbjuda prenatal diagnos under första trimestern vid alla graviditeter i riskzonen, och inklusive pågående revision.105

för de flesta recessiva förhållanden har vi ingen överenskommelse om vilka specifika carrier screeningprogram som ska genomföras. Med de framsteg som görs för att kartlägga det mänskliga genomet kan folkhälsoapplikationer utvecklas som gör det möjligt inom en snar framtid att upptäcka bärare av många recessiva genfel. Det har föreslagits att carrier screening bör åtminstone övervägas av de kvinnor som registrerar sig för CVS eller fostervattensprov.60

(8) Preconceptional carrier screening: vissa autosomala recessiva sjukdomar är ofta begränsade till vissa etniska eller rasgrupper, såsom thalassemier, sicklecellanemi och Tay-Sachs sjukdom. Populationsscreening för heterozygota bärare syftar till att identifiera bärare som riskerar att få ett drabbat barn om den andra föräldern också är bärare. I samhällen där risken för allvarlig genetisk störning är hög, preconceptional carrier screening kan vara önskvärt.106,107 faktum är att preconceptional carrier screening erbjuder riskpar mer reproduktiva alternativ, samt ger tillräckligt med tid för att diskutera dessa alternativ. Det ger tillräcklig tid för genetisk rådgivning och eliminerar eventuella negativa konsekvenser som kan uppstå genom att få oroande nyheter under graviditeten.

preconceptional carrier screening är dock svårt att öva eftersom det är svårt att nå målgruppen. Till exempel, kliniska prövningar för CF har visat att många vuxna säger att de föredrar screening före befruktningen, men inte se en läkare för utvärdering före befruktningen och leverantörer finner screening lättare åstadkommas i fastställandet av en prenatal besök.108 för att förbättra preconceptional carrier screening är det viktigt att organisera adekvata anläggningar för att möta efterfrågan på screening och prenatal diagnos före utbildningskampanjens början.106,107 en kontinuerlig övervakning av populationens svar på vad leverantörerna har att erbjuda är en annan faktor som påverkar effektiviteten av screening. Befolkningens engagemang har fördelen att förbereda effektiva och enkla budskap men också att undvika potentiella negativa effekter på bärare och föräldrar, samt att vara lyhörda för målpopulationens Kulturella värderingar och religiösa övertygelser.106,107 kaskad screening är också lämpligt eftersom människor lär sig av erfarenhet.

Screening för CF före graviditet har föreslagits.109 110 kostnadsöverväganden är inte ett hinder, tvärtom har det en gynnsam kostnadsbesparingsbalans.47 studier har dock rapporterat att denna typ av screening ger logistiska svårigheter och att fördelar, såsom möjligheter till adoption, inte hade visats (J Med Screen 1996;3:55). Mycket uppmärksamhet verkar krävas för tillhandahållande av information i alla skeden av screeningförfarandet.43,46 i övrigt bör testning utföras i laboratorier med hög genomströmning av CF-test.

regionala variationer

en undersökning gjord av EUROSCREEN-gruppen, ett Biomed-projekt från Europeiska unionen, visar att det inte finns några genetiska screeningprogram som är gemensamma för alla västeuropeiska länder.111 neonatal screening för fenylketonuri är rutinmässig i alla länder utom Finland. Åldersgränsen vid vilken amniocentes erbjuds rutinmässigt varierar mellan länder. Screening baserad på enbart moderns ålder tenderar att ersättas av moderns serumscreening. Regionala variationer verkar bero på genetiska sjukdomsmönster och nyheten av genetiska tjänster: Finland har ett annat mönster av genetisk sjukdom än resten av Europa, selektiv abort efter testning är inte lagligt acceptabelt i Irland, och i Tyskland är ämnet för diskussionen om genetik och bioteknik kontroversiellt. Regionala variationer verkar också bero på allmänna faktorer som brist på kunskap om genetiska störningar, vilket ses som ett hinder för informerat samtycke och det faktum att de som ger informerat samtycke kanske inte är de som kommer att vara direkt involverade i konsekvenserna av testet. I Tyskland, även om en obligatorisk nyfödd screening är etablerad för medfödd hypothyroidism, galaktosemi och fenylketonuri, i Bayern måste föräldrarna komma överens och får vägra från detta program.

nuvarande lagstiftning

principerna som behöver skydd verkar vara ’rätten att inte veta’ och rätten att inte få andra att veta om genetiska egenskaper: skydd mot logiskt ansträngande effekter från prediktiv genetisk information och skydd mot genetisk diskriminering och stigmatisering.112 Hur kan man då garantera dessa skydd? Olika former av skydd kan var och en spela en roll: information och utbildning, vetenskapliga åtgärder om provens kvalitet och relevans, uppförandekoder, reglering genom informell eller formell lag. När det gäller det senare, när det finns medvetenhet om att en utveckling i samhället, även om den är fördelaktig i vissa avseenden, kan vara skadlig i andra genom att den kan störa individens rättigheter, känner vanligtvis kravet på lagstiftning sig. Det har dock hävdats att genom att anta lagar som är utformade för att lösa endast frågor om genetisk diskriminering och stigmatisering, det finns en chans att andra frågor inte kommer att behandlas.112 dessutom finns det inte mycket som tyder på att de olika nationella lagstiftningarna är förenliga med de överstatliga bestämmelserna, antingen att de inte tar upp frågan direkt eller att de inte innehåller verkställbara sanktioner.113

tio västeuropeiska stater har antagit lagstiftning eller upprättat ett procedurellt regelverk som behandlar frågorna om genetisk screening; antingen genom lagar som uttryckligen är inriktade på screening (Österrike, Frankrike, Nederländerna, Norge) eller genom lagar som indirekt påverkar användningen av genetiska screeningtekniker (Belgien) eller genom ett förfarandesystem för reglering som kan anpassa sig till eventuella tekniska förändringar (Tyskland, Sverige, Förenade Kungariket) (Se bilaga A). Den sista regleringsmetoden skulle vara oförutsägbar och osäker när det gäller att skapa problem för kommersiella företag som föredrar att bedöma lagstiftningsklimatet på mitten till lång sikt innan de lanserar en viss produkt.112 många andra intressenter (försäkringsbolag, arbetsgivare, patienter) hävdar friheten att använda genotypning och genetisk screening utan betydande juridiska begränsningar.112

även om flera europeiska länder har utarbetat lagstiftning om särskilda aspekter av genetik (embryoforskning, genetisk screening, användning av genetiska tester i sysselsättning och försäkring), verkar det som om svaret i allmänhet verkar försiktigt: lagstiftningen på genetikområdet är svår, såsom utvecklingen och svårigheten att bedöma deras sociala konsekvenser. Andra problem är likheten eller skillnaden mellan genetisk information och konventionell medicinsk information. Det har föreslagits att lagens svar skulle vara att övervaka snarare än att förbjuda och självreglering genom riktlinjer eller uppförandekoder bör föredras framför lagstadgad reglering.på internationell nivå bör gemensamma principer fungera som en gemensam ram för adekvat nationell politik.111 vissa frågor kan regleras på nationell nivå, men internationella regler verkar vara att föredra av flera skäl: utvecklingen inom genetik är internationell och påverkar individer i alla länder, vilket skapar ett gemensamt ansvar för eventuella skadliga konsekvenser. Grundläggande skillnader i nationell lagstiftning kan ha negativa effekter på internationellt vetenskapligt samarbete och rörligheten för hälso-och sjukvårdspersonal och patienter över gränserna. För andra kan internationell reglering utvidga skyddet och ge ytterligare jämlikhet.112

tabellerna nedan visar aktuell lagstiftning, policyutlåtanden eller professionella riktlinjer som direkt och indirekt behandlar frågan om genetisk screening.

Tabell 1, Tabell 2

Tabell 1 internationella jämförelser: lagstiftning, politiska uttalanden, professionella riktlinjer som direkt behandlar frågan om genetisk screening

Tabell 2 internationella jämförelser: lagstiftning, politiska uttalanden, professionella riktlinjer som indirekt behandlar frågan om genetisk screening

specialfrågor

från familjetestning till kaskad screening till populationsscreening

Familjetestning, som är genetisk testning från ett indexfall till släktingar, är en aktuell praxis inom medicin. Individer kan vilja testas om det finns en familjehistoria av en specifik sjukdom, de visar symtom på en genetisk störning, eller de är oroliga för att överföra ett genetiskt problem till sina barn. För dem vars testresultat är positiva beslutet om huruvida man ska föreslå test till släktingar lämnas efter eget gottfinnande. Genetisk testning erbjuds alltmer familjemedlemmar i alla stadier av livscykeln. Dessa tester kan antingen vara screeningtest eller diagnostiska tester.

det finns två huvudmetoder vid genetisk screening: screening längs familjelinjer som börjar från ett indexfall (kaskadscreening, t.ex. screening för familjär hyperkolesterolemi) och screening utan att ta hänsyn till familjehistoria, t. ex. neonatal screening för PKU). Cascade screening innebär diagnos av en drabbad individ följt av systematisk identifiering och testning av släktingar. Effekten av kaskad screening är relativt låg.122 även om sjukdomen är känd i familjen får information om den genetiska risken endast spridas till en minoritet av de släktingar som är i riskzonen eller släktingar kan vägra att testas och att använda individer inom familjer för att initiera kontakter med avlägsna släktingar, vilket är nödvändigt när kaskad går längre än om första kusinnivån, är en aktivitet som sannolikt kommer att göra genetiska rådgivare impopulära i samhället.123 men även med dessa faktorer har det hävdats att kaskadscreening förblir effektivare än allmän befolkningsscreening och har fördelen att de upptäckta bärarna i allmänhet har bättre kunskap om sjukdomen eftersom de kan känna till ett indexfall.55

populationsbaserad screening är ett alternativ till kaskad screening. Populationsbaserad screening är effektivare än kaskad screening för att ge det högsta antalet bärarpar ett informerat val om reproduktion. Alternativen accepterar risken och fortsätter bara, avstår från biologiska barn, med eller utan adoption, hjälp eller äggcelldonation, prenatal diagnos eller preimplantationsdiagnos. Erfarenheten av autosomala recessiva störningar tyder på att de som riskerar att bära ett barn med en recessiv sjukdom är att be om prenatal diagnos och en övervakad graviditet.124

metoden där screening erbjuds (personliga inbjudningar, e-post, broschyrer) är en viktig faktor för acceptansfrekvensen. Till exempel har det rapporterats att alla följande behövs i samband med screening för hemoglobinstörningar: allmän information för allmänheten och för gravida kvinnor, affischer och broschyrer för att uppmuntra bärartestning, diagnosspecifik information för de identifierade bärarna, information för par där båda parter har testats, fullständig information för riskpar, information till patienter och familjer om varje sjukdom och dess behandling, och riktlinjer för läkare om behandling och förebyggande samt för serviceplanerare.125 sannolikheten för att bärarscreening skulle vara nära knuten till prenatal diagnos har påverkat diskussionen om när man ska utföra screening. En tankeskola hävdar att den mest effektiva tiden är under graviditeten.60 en annan uppfattning tyder på att screening under graviditeten lägger en oönskad tung börda för beslutsfattandet på en mottaglig och fången grupp, och att individer måste få bestämma sig om konsekvenserna av bärarstatus före en graviditet.106

frågan om informerat samtycke

i motsats till vanlig klinisk praxis där undersökningar utförs på individer med symtom som söker medicinsk hjälp, i ett genetiskt screeningprogram, kontaktas friska individer för undersökning och en procentandel identifieras som risk för en störning för att motivera en intervention. Att besluta att inte delta kan också få konsekvenser. I alla fall står individer som erbjuds genetisk screening inför att behöva göra ett val. Det är därför viktigt att närmade individer samtycker till att gå med kunskap och förståelse för screeningtestet, tillsammans med testets begränsningar, så att de kan bestämma om de vill screenas.

med mycket få undantag, för att följa lagen och den medicinska deontologin, måste en individs rätt att fatta ett fritt och välgrundat beslut om utförandet av ett test som i hans genetiska sammansättning kan avslöja närvaron av en mutantgen som, oavsett resultatet, kan påverka hans liv respekteras. För att detta ska kunna ske måste tre villkor vara uppfyllda: 1) tillräcklig förståelse för konsekvenserna av ett beslut som innebär information om testets Art, betydelsen av resultaten och befintlig förebyggande och terapi; 2) valfrihet och frånvaro av någon form av begränsning och 3) rättslig förmåga att ge ett fritt och informerat samtycke.126

den omfattande och invecklade naturen av genetisk information, och de flesta människor med detta område, ger emellertid tvivel om erhållet samtycke är gratis och informerat. Olika studier har undersökt individers erfarenheter av screening och verksamheten hos vårdpersonal som tillhandahåller ett genetiskt screeningprogram. Det verkar som att få riktigt informerat samtycke för ett komplext test, såsom MSAFP-screening, är inte en enkel process. Deltagarna uppfyllde några, men inte alla, kriterierna för informerat samtycke. Kvinnor förstod att testet var frivilligt, men deras förståelse av betydelsen och implikationen av ett positivt testresultat var bristfälligt. Trots detta undertecknade de dokumentet med informerat samtycke.127 andra studier har visat att individer har svårt att förstå resultatet av ett CF-bärartest och risken för att få ett CF-barn. I ett fall komplicerades svårigheterna av DNA-testets begränsade känslighet.128 i det andra fallet var det testmetoden (tvåstegsmetod eller parmetod) som påverkade förståelsen för implikationen av testresultatet.129

även när det är korrekt förstått presenterar informerat samtycke en rad pågående problem och obesvarade frågor. Dessa inkluderar frågan om hur mycket information som måste ges till patienter, och hur mycket är för mycket; och hur man säkerställer fullständig frivillighet av ämnenas samtycke.130 ibland är mer information förknippad med ökad förståelse för konceptet och ibland verkar mindre information vara förknippad med mindre ångest. Det skulle dock vara oberoende av samtyckemetod. Det finns vissa bevis som tyder på att det finns en optimal mängd information som förbättrar patientens förståelse och som i sin tur kan minska ångest och eventuell skada.131 British General Medical Council’ s guidance on seeking patients ’ consent (1999) gör det klart att läkare måste se till att patienterna får all information de vill ha eller borde behöva för att fatta ett välgrundat beslut.

familjeanslutningen

den genetiska naturen hos en störning resulterar ofta i riskkonsekvenser för familjemedlemmar till den person som screenas, även om de kanske inte är eller kanske vill inkluderas i screeningprogrammet. De kan till och med inte ha någon tidigare personlig erfarenhet av sjukdomen som kan upptäckas. Denna situation har psykologiska konsekvenser för individerna och deras familjer. Screening kan ge förtroende och trygghet men också ångest. Adekvat rådgivning och tillhandahållande av information som är både balanserad och korrekt kan spela en avgörande roll, men mängden rådgivning som kan erbjudas en screenad befolkning är ofta minimal på grund av resursimplikationerna.

enligt Nederländernas hälsoråd, 116 innan man genomför ett genetiskt screeningprogram måste man överväga om principen om ’skada’ motiverar att konfrontera människor med val som ofta är mycket svåra att göra. Om inte effektiv behandling är tillgänglig för att förbättra livskvaliteten för en person med en sjukdom, begränsar screening individer att fatta beslut om att ha barn, livsstil och hur man lever resten av sitt liv. Eftersom vissa genetiska egenskaper inte kan påverka ens hälsa eller leda till utveckling av en sjukdom, är det viktigt att överväga fördelarna och riskerna med att veta om egenskapen är närvarande eller inte. Efter att ha identifierats som bärare har vissa rapporterat erfarenheter av stigmatisering och efterföljande problem med låg självkänsla. Utvecklingen av nya tester kan förvärra dessa problem och behöver ytterligare utforskning.

i övrigt kräver konsekvenserna av carrier screening på familje-och sociala relationer att individernas intressen balanseras mot andra individers intressen och samhället som helhet. Spänningar kan utvecklas mellan individens rätt till sekretess och andra individers rätt att informeras om potentiella skador. År 1975 uppgav American Committee for the Study of Inborn Error of Metabolism att resultaten av screening bör avslöjas för andra utan samtycke endast när det är nödvändigt för patientens sjukvård eller för att skydda andra från risker som skapas av patientens tillstånd. det har föreslagits att när utlämnande anses nödvändigt bör det begränsas till den minsta nödvändiga informationen. Dessa riktlinjer gäller inte bara enskilda personer utan även enheter som försäkringsbolag och arbetsgivare som kan dra nytta av detta.132

multidisorders screening

framsteg i DNA-baserade diagnostiska procedurer har lett till en snabb ökning av antalet genetiska störningar och mutationer av en störning för vilken screening är möjlig. En panel med snabba och ekonomiska screeningtest blir alltmer tillgänglig. Dessa tester kan användas för att hitta information om sjukdom, bärare eller mottaglighetsstatus för flera störningar eller mutationer på ett enda pass.133 det kommer då att bli allt svårare, om inte omöjligt, att informera dem som erbjuds screening om all genetisk information som kan erhållas och konsekvenserna av denna information.133 i en miljö med genetisk screening är det som står på spel rätten att bestämma om man ska ha ett genetiskt test eller inte, med betoning på rätten att vägra. För att respektera självbestämmande och rationellt beslutsfattande har det föreslagits att utveckla ett ’generiskt samtycke för genetisk screening’ som skulle betona bredare begrepp och gemensamma nämnare frågor i genetisk screening.134 syftet är att tillhandahålla tillräcklig information för att göra det möjligt för patienter att fatta välgrundade beslut om genetisk screening, men ändå undvika informationsöverbelastning som kan leda till felinformerat samtycke.

kommersialisering

medicinskt intresse, patienternas efterfrågan eller medvetenhet om tillgängliga testmöjligheter är faktorer som kan leda till en ökning av marknaden för genetiska tester. Men med tanke på mängden finansiella investeringar i området, behovet av att upprätthålla förtroendet hos potentiella investerare och mediahype som ofta omger en ny genetisk upptäckt, fruktar många att en myriad av nya genetiska tjänster kommer att erbjudas allmänheten innan de juridiska och sociala konsekvenserna har utforskats fullt ut.135 det framförs farhågor om möjligheten att erbjuda ett test även om det inte är medicinskt indikerat, liksom övervakningen av teknisk kvalitet, tillgången till rådgivnings-och uppföljningsanläggningar, sekretessnormerna eller kostnaderna och fördelarna med genetiska testtjänster.136 studier har visat att de rådgivnings-och samtyckesprocesser som bör åtfölja kommersiella tjänster har visat sig vara otillräckliga.137,138 omvänt har andra studier visat att kvalitetskontroll av screeningtester samt kvalitetsinformation om direkt marknadsföring av dessa tester till allmänheten har bevisats för CF carrier screening i Storbritannien.139 men kostnaden för testet, svårigheten att hitta tid för rådgivning och bristen på enighet om behovet av screening nämns som skäl för att inte genomföra screeningprogram. För vissa människor gör sådana argument privat screening oundviklig eftersom de antar att allmänheten kommer att kräva sådana tester.

marknadsförings-och reklamstrategier som används av bioteknik/läkemedelsindustrin kritiseras också som ett olämpligt sätt att förmedla medicinsk information.140,141 även om forskning tycks indikera att patienter stöder denna typ av reklam, tror vårdgivare att det undergräver läkare/patientförhållandet genom att uppmuntra orimliga patientkrav på tjänster.142 andra anser att ’kommersiell push kan vara ett bra sätt att bedöma befolkningens behov’ eftersom individer får väga fördelarna och riskerna med ett screeningtest innan de begär det.16 men det kan vara, om högriskfall kan diagnostiseras, skulle det vara som en del av patienternas rättigheter, är det fortfarande en obesvarad fråga, huruvida alla har rätt att känna till sin genetiska klädsel utan direkta hälsoskäl, även om de betalas privat. Ändå finns det bara ett fåtal diagnostiska tjänster som säljs kommersiellt. Till exempel i Europa visar en stor kvalitetsbedömning av CFTR-genmutationstestmetoder att endast en minoritet av de deltagande laboratorierna använder de kommersiellt tillgängliga mutationsdetekteringssatserna.143

i Storbritannien har Advisory Committee on Genetic Testing144 rekommenderat att företag som vill sälja genetiska tester via posten begränsas till transportörstestning. Detta tillvägagångssätt har befunnits vara för tillåtet.145 i Nederländerna har Hälsorådet116 föreslagit att genetiska tester ska begränsas till vad som är medicinskt lämpligt. Kommersiella tester och tjänster som erbjuds genom hälsovårdssystemet verkar erbjuda de bästa möjligheterna till kontroll och reglering.137 146 fördelar är bättre möjligheter till rådgivning och stöd. Uppföljning i form av förebyggande åtgärder kan vara lättare att ordna, och i fall av prenatala tester kan selektiv abort för tillstånd som i allmänhet inte anses vara allvarlig lättare diskuteras. Möjligheten till missbruk kan kanske inte undvikas, men kan vara acceptabelt med tanke på fördelarna med preconception kommersiell genetisk bärarscreening.146

ett fall kan göras för att ge vissa genetiska tester direkt till allmänheten.146 dessa bör uppfylla vissa villkor. Ett övervakande organ där alla berörda parter är representerade kan ta på sig uppgiften att bestämma vilka tester som bör erbjudas genom hälso-och sjukvården och vilka som erbjuds direkt. Detta organ kan också bedöma deras kvalitet, informationen och testa tolkningar och diskutera behovet av ersättning. Ersättning kan vara ett sätt att genomdriva kvalitetskontroll eller uppfylla andra kriterier.

spelarna på scenen

’ett genetiskt screeningprogram kommer endast att vara effektivt om det accepteras av målpopulationen och läkaryrket’ sa den franska nationella etiska rådgivande utskottet 1995.147,148 hur risken för uppkomsten av en allvarlig sjukdom ses varierar i olika grupper och individer. Vissa sjukdomar, även om de är frekventa, förblir obskyra av olika skäl: inget karakteristiskt fenotypiskt uttryck( CF), Sekretess observerad av familjer (ofta förekommande i fall av mental retardation, till exempel bräckligt X-syndrom), ojämlikhet i tillgång till genetiska tjänster, särskilt för etniska minoritetsgrupper eller inget professionellt samförstånd om genomförandet av ett screeningprogram. Deltagande av läkare, särskilt av primärvårdsläkare som är involverade i att tolka resultat till patienter och familjer efter mötet med genetiker, är också viktigt för att ett screeningprogram ska lyckas. Det sätt på vilket screening erbjuds kan också påverka hur samhället ser på personer med identifierbara handikapp: balanserad information kommer att säkerställa att de inte ses som ett resultat av missade möjligheter till förebyggande. Hur som helst bör en hög andel deltagande inte vara ett mål som sådant.

platsen genom vilken screening erbjuds kan ha betydande konsekvenser för förhållandet mellan leverantör och patient samt för användningen av genetiska tjänster och andra medicinska tjänster (laboratorier, primärvårdskliniker). Screening skapar skyldigheter att följa upp med ett mer specifikt diagnostiskt test, samt ett eventuellt ansvar att återkontakta eller uppdatera individer när förbättrade screeningtester utvecklas. Information och rådgivning är en förutsättning. Kostnaderna och de sociala konsekvenserna av dessa nya skyldigheter bör beaktas i beslutet att inleda ett genetiskt screeningprogram.6,99 tidsbegränsningar, både brist och överflöd av kunskap, låg tolerans för diagnostisk tvetydighet kan hindra läkarna att uppfylla en adekvat vårdstandard, skulle det vara att få informerat samtycke, att ge genetisk rådgivning eller att följa patienter på lång sikt. Det har hävdats att den ökande användningen av genetiska tester kommer att göra tillhandahållandet av pretest rådgivning opraktiskt.111 det är troligt att rådgivning endast kommer att hållas för positiva. Redan kommersiella företag erbjuder testning per post utan pretest rådgivning, för CF carrier status och triple test. Förutom medicinska specialister kräver lämplig serviceutveckling också bildandet av tvärvetenskapliga grupper, utveckling av en lämplig infrastruktur inklusive utbildade genetiska rådgivare och samarbete med patientstödföreningar.125,105,148

i övrigt innebär den höga graden av teknikalitet och mångfald av genetiska tester specialiserade laboratorier eftersom detta är ett väsentligt villkor för hållbar teknisk kvalitet på resultaten och deras tolkning. Förfarande för habilitering och kvalitetskontroll måste fastställas. En kvalitetskontrollstudie utförd av European Concerted Action on Cystic Fibrosis har visat att många laboratorier (35%) har en procentandel av fel som är oacceptabla i en rutinmässig testinställning. För att förbättra genotypning har det rekommenderats att utveckla en konsensusprovningsstrategi för rutindiagnostiska laboratorier och centraliserade mutationsanalysanläggningar för sällsynta eller landsspecifika mutationer i ett begränsat antal expertcentra, i kombination med regelbundna träningspass och kvalitetsbedömningar.143 för att tester ska kunna utföras på ett stort antal personer måste pilotstudier för genomförbarhet och tillförlitlighet genomföras innan de påbörjas.99,149 resultaten kommer att behöva undersökas med urskiljning eftersom en pilotstudie utförs under privilegierade omständigheter, som inte nödvändigtvis stämmer överens med en rutinmässig testprocedur (deltagarnas kvalitet och motivation, inklusive ofta testade individer själva) (National Ethical Consultative Committee 1995).

trots alla dessa överväganden väcker stress på individuell rådgivning frågan om genetisk screening bör gynna individen eller samhället och om dessa är i opposition. För närvarande fattas beslut av individen eller paret, även om vilka beslut som kan fattas kan begränsas av resurser och juridiska begränsningar. Det erkändes att genetiska screeningprogram på folkhälsoområdet kommer att ses som ett sätt att minska kostnaderna såväl som individuellt lidande.111 i Danmark har det uppskattats att de framtida besparingarna på hälso-och sjukvårdskostnader till följd av 1 års neonatal screening för fenylketonuri och medfödd hypotyreos är 28 gånger högre än kostnaden för screening.150 författarna anser att det är önskvärt att utvidga det befintliga screeningprogrammet till att omfatta en rad sällsynta ärftliga metaboliska sjukdomar, som tillsammans är frekventa. Detta verkar realistiskt med tillkomsten av tandemmasspektrometri, vilket möjliggör kostnadseffektiv samtidig screening för en grupp medfödda fel i ämnesomsättningen. I Finland har screening för bräckliga X-mutationer vid lågriskgraviditeter visat att om man undviker behandlingskostnaderna för en drabbad individ anses vara en fördel för samhället som helhet, verkar screening ekonomiskt motiverad.60 i de fall där behandlingsalternativen är begränsade rekommenderas det dock att ha skyddsåtgärder som skyddar individer från påtryckningar för att anta alternativ, till exempel att undvika befruktning eller avsluta drabbade Foster, bara för att de skulle vara billigare än den kliniska hanteringen av en individ med sjukdomen.136

utvärdering av genetiska screeningprogram

programutvärdering ska ge objektiv information om effekterna av en tjänst för att informera dem som ansvarar för att upprätta politik och fördela resurser.6 Att identifiera värdefulla screeningprogram, utveckla rätt strategier och genomföra dem effektivt är ingen lätt uppgift. Övervakning, utvärdering och kvalitetskontroll är viktiga komponenter för alla nya screeningprogram. Även när samma test används för screening och för diagnostisk testning, kommer dess prediktiva värde (andel personer som testar positiva som har tillståndet eller testar negativa som inte har tillståndet) att skilja sig. Förändringar i känslighet (testets förmåga att upptäcka alla som har eller som kommer att utveckla sjukdomen), specificitet (förmåga att klassificera korrekt de personer som inte har eller inte kommer att utvecklas, sjukdomen) och prediktivt värde av ett genetiskt test inträffar när man flyttar från en befolkning med hög prevalens till en av låg. Detta kan återspegla antingen en lägre prevalens av störningen och en följd av minskning av testets positiva prediktiva värde eller en svagare korrelation mellan genotyp och öppen sjukdom i den allmänna befolkningen på grund av fastställelse bias i den ursprungliga befolkningen.6 vad som utgör en rimlig känslighet, specificitet eller positivt prediktivt värde kan variera från en störning till en annan och är en funktion av både prestandaegenskaperna hos testerna och det värde som tilldelats en falsk eller missad identifiering jämfört med fördelen med att identifiera fall.136 frågor om testtillförlitlighet (förmågan hos ett test att korrekt tilldela personer till en grupp om upprepade åtgärder och utvärderar variationen på grund av testmetoden) och giltighet (förmågan att identifiera personer korrekt som antingen har eller inte har den genetiska egenskapen) behöver också tas upp.99,6

kombinationer av screeningtekniker har föreslagits för att upptäcka en rimlig andel individer som riskerar en störning. För Downs syndrom, både första trimestern screening och andra trimestern screening är effektiva medel för att välja kvinnor för CVS eller fostervattensprov, men det finns osäkerhet om vilken screening metod bör rekommenderas på befolkningsnivå. Om flera screeningtest erbjuds sekventiellt under graviditeten bör den uppskattade risken baseras på alla testresultat oavsett tidpunkt.151,152 för CF har flera CFTR-mutationsdetekteringsmetoder också utvärderats.143,153 kompetensen (korrekt tolkning och snabb, entydig rapportering av resultat) måste gälla inom samma laboratorium såväl som över laboratorier.154 följaktligen bör åtgärder för tillförlitlighet, giltighet och kompetens regleras och bedömas regelbundet och fortlöpande.6

en annan fråga som måste beaktas vid utvidgning av tester från forskningsinställningen till utbredd screening är att testet kanske inte lätt kan anpassas för utbredd användning av ekonomiska skäl.6 kostnaden för screening är en annan viktig fråga i programutvärderingen. Det är emellertid ofta begränsat till den ekonomiska aspekten, jämfört med den för att behandla en individ med sjukdomen eller uppskattas per upptäckt sjukdomsassocierad genotyp. Kostnads-nyttoanalysen bygger på tekniska överväganden som mäter programmens inverkan och hur väl de uppnår sina angivna mål.6 även om kriterier för kvantifiering av nytta kan vara lämpliga ur ett vetenskapligt perspektiv, kan uppfattningen av dem som testas skilja sig åt. Ett mycket mer kritiskt tillvägagångssätt för screening har antagits och ansträngningar har gjorts för att se till att nya program med bevisad nytta och som är acceptabla för allmänheten genomförs effektivt och rättvist i gemenskapen.155

undersökningar tyder på att praxis för screening inte är enhetlig och att det saknas systematisk utvärdering.156,157,158 diskussion om screening har i stor utsträckning fokuserat på testegenskaper och prestanda mot en guldstandard med mindre uppmärksamhet på frågor om policybildning, prioritering, genomförande och kvalitetssäkring av testprocedurens effektivitet, effektivitet och säkerhet. Men utan dessa element har det rapporterats att kvalitet och testprestanda försämras, eftersom rekrytering och uppföljning är ofullständiga.156

i Förenade kungariket har en ram för utvärdering och genomförande av nationella screeningprogram fastställts. Syftet är att säkerställa att screeningprogram inte införs i de nationella hälsovårdstjänsterna om det inte finns starka bevis för att nyttan uppväger skada.159 för detta bör idealiskt politiska beslut om nya screeninginitiativ informeras av bevis från randomiserade kontrollerade studier, men för de flesta av de villkor för vilka ett screeningprogram föreslås skulle stora försök behövas.160 i Skottland har förslag gjorts för att förbättra kvaliteten och relevansen av screening: (1) nationella riktlinjer bör utformas för att främja genomförandet av samma centrala granskningsverksamhet i alla styrelser, (2) program för revision och kvalitetskontroll bör vara universella och systematiskt tillämpade, (3) avgränsningarna av yrkes-och ledningsansvar och ansvarsområden bör klargöras, (4) alla föreslagna nya granskningsprogram bör bedömas mot bakgrund av de klassiska världshälsoorganisationsprinciperna innan de införs.157 i USA har arbetsgruppen för genetisk testning identifierat flera problem som påverkar säkerheten och effektiviteten hos nya genetiska tester, enligt definitionen: giltighet och användbarhet av genetiska tester, laboratoriekvalitet och lämplig användning av vårdgivare och konsumenter. På grundval av dessa resultat rekommenderade arbetsgruppen politik som minskar sannolikheten för skadliga effekter så att fördelarna med testning kan realiseras fullständigt outspädd av skada.136