Antityreoideadroger (atd) introducerades för klinisk vård för mer än sex decennier sedan och revolutionerade behandlingen av hypertyreoidism (1). Dessa läkemedel infördes dock långt före nuvarande rigorösa prekliniska och kliniska teststandarder som inkluderar bedömning av teratogen potential.
tidiga fallrapporter beskrev aplasia cutis associerad med användning av metimazol (MMI) under graviditeten (2), medan det fanns en brist på rapporter om fosterskador hos spädbarn födda till mödrar som tog propyltiouracil (PTU). Således utvecklades uppfattningen att MMI (eller moderföreningen karbimazol) var teratogen, medan PTU var säkert för användning under graviditeten. Rapporter som beskriver choanal atresi och vanliga ansiktsdrag hos barn födda till mödrar som tar MMI i tidig graviditet kristalliserade vidare tron att det finns en specifik metimazol embryopati (3, 4).
med tanke på att upp till 4000 kvinnor per år i USA kommer att ha Graves sjukdom (GD) (5), att bestämma om PTU eller MMI bör användas företrädesvis under graviditeten blev föremål för expertpanelrecensioner. Så sent som 2007 bekräftade en Endocrine Society Clinical Practice-riktlinje (6) begreppet potentiell MMI-teratogenicitet och rekommenderade att PTU endast används under graviditet (6).
men när clarion-samtalet togs upp 2009 om potentiell levertoxicitet och leversvikt i samband med PTU-användning (1 av 2000 barn och 1 av 10 000 vuxna) (7, 8) stod kvinnor som tog ATDs under graviditeten inför ett nytt dilemma. Tar jag MMI att skona levertoxicitet risker för mig själv och sätta mitt barn på skada, eller tar jag PTU att skona mitt barn skada och placera mig i riskzonen?
brottas med denna fråga, i 2009 American Thyroid Association och American Association of Clinical Endocrinologists Taskforce på hypertyreos och andra orsaker till tyreotoxikos föreslog att PTU användas under första trimestern och MMI användas under resten av graviditeten, en strategi som syftar till att minimera riskerna för både mor och foster (9). Denna försiktighetsrekommendation kom med ansvarsfriskrivningen att uppgifter om de relativa fosterskadorna för MMI och PTU var blygsamma och motsägelsefulla (9). Panelen efterlyste också ytterligare grundforskning samt epidemiologiska och kliniska studier (9).
rapporten från Andersen et al (10) i detta nummer av JCEM är den senaste i en serie studier om detta ämne under de senaste åren. Deras övertygande data bestrider uppfattningen att PTU inte är teratogen och sätter de relativa fosterskadorna för PTU och MMI i kliniskt perspektiv.
Undersök en dansk rikstäckande kohort av 817 093 barn identifierade författarna 564 spädbarn utsatta för PTU under tidig graviditet, 1097 spädbarn utsatta för MMI (eller karbimazol), 159 barn utsatta för både PTU och MMI och en stor icke-exponerad kontrollpopulation (10). Tack vare ett centraliserat sjukvårdsrapporteringssystem kunde författarna bedöma risker för fosterskador på ett sätt som minimerade dataluckor, rapporterade biasfel och patientavbrott.
författarna upptäckte en relativt hög förekomst av fosterskador hos barn utsatta för atd i tidig graviditet. Jämförbara fosterskador observerades bland foster som exponerades för PTU (8,0%), MMI (9,1%) och MMI och PTU 10,1% jämfört med 5% hos icke-exponerade barn (10). PTU var oftast associerad med missbildningar i ansikts-och nackregionen, och vissa PTU-exponerade barn diagnostiserades med kardiovaskulära systemfel inklusive hjärtseptumdefekter, lungventilstenos och lungartärstenos (10). I jämförelse var MMI associerad med choanal atresi, esophageal atresi, omphalocele, omphalomesenteriska kanalanomalier och aplasia cutis. Kombinationsbehandling var associerad med missbildningar i urinvägarna (10).
studierna från Danmark kompletterar de senaste epidemiologiska och grundläggande vetenskapliga undersökningarna av denna fråga från andra delar av världen. Yoshihara et al (11) granskade resultaten av 6744 japanska kvinnor med GD som blev gravida. Författarna identifierade 1426 kvinnor behandlade med MMI, 1578 kvinnor behandlade med PTU och 2065 kvinnor som inte fick något läkemedel för behandling av GD under graviditetens första trimester (11). Frekvensen av större anomalier var 4,1% i MMI-gruppen, 1,9% i PTU-gruppen och 2.1% i den obehandlade gruppen (11). De fosterskador som ses i MMI-gruppen inkluderade aplasia cutis, omphalocele, omphalomesenteriska kanalanomalier och esophageal atresi (11). De fosterskador som ses i PTU-gruppen inkluderade syndaktyly, intestinal malrotation, imperforate anus, hydronephrosis och situs inversus (11).
som svar på en begäran från Dr Donald Mattison, vid den tiden vid Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, använde International Clearinghouse of Birth Defects Surveillance and Research, som involverade flera olika länder, ett fallkontrollerat epidemiologiskt tillvägagångssätt för att också undersöka denna fråga (12). Totalt 127 spädbarn föddes till mödrar med ATD-exponering i första trimestern (12). Bland 52 typer av missbildningar som analyserades, situs inversus, njurdysgenes och hjärtutflödeskanaldefekter befanns vara associerade med prenatal exponering för PTU (12). MMI var associerad med choanal atresi och omphalocele (12).
vår grupp undersökte också Food and Drug Administration (FDA) data som erhållits via Freedom of Information Act (sa Rivkees, opublicerade data). FDA biverkningsrapportering systemfiler för PTU och MMI granskades. Det fanns totalt 375 biverkningsrapporter med PTU och 625 med MMI. Det fanns 19 rapporter om fosterskador med PTU (5% av alla rapporter) och 40 rapporter med MMI (6,4% av alla rapporter). Fosterskador eller perinatala problem i samband med PTU inkluderade analstenos, aplasia cutis, medfödd hjärtsjukdom, Dandy Walker syndrom, skelettdysplasi, gastrointestinala avvikelser, lemfel, polydactyly och skallefel. Fosterskador eller perinatala problem associerade med MMI inkluderade analstenos, aplasia cutis, medfödd hjärtsjukdom, esophageal atresi, gastrointestinala abnormiteter och omphalocele. På grund av dataens art var det inte möjligt att bedöma frekvensen eller förekomsten av dessa fosterskador.
effekten av denna fråga på obstetrisk praxis visades också i en retrospektiv kommersiell försäkringsanalys utförd i USA med hjälp av en databas som innehåller 904 497 kvinnor (5). Den genomsnittliga årliga prevalensen av GD var 2,46 per 1000 gravida kvinnor. Andelen medfödda defekter per 1000 spädbarn var 55,6 för MMI-behandlade kvinnor, 72,1 för PTU-behandlade kvinnor och 58,8 bland kvinnor utan behandling (5). Intressant visade dessa studier också att graden av tidigt avslutade graviditeter var mycket större bland kvinnor som ordinerats MMI (31%) än PTU (9%) (5). Med tanke på de nuvarande varningarna om att MMI kan vara förknippat med en ökad risk för fosterskador är det möjligt att kvinnor som tagit MMI uppmuntrades eller kände behovet av att avsluta sina graviditeter. Det finns faktiskt prejudikat för hur den felaktiga uppfattningen av risk kan påverka graviditetsavslutningar. Efter explosionen av kärnreaktorn i Tjernobyl avslutades till exempel många graviditeter i Grekland trots att de inte var i fara (13). Och som i det här exemplet finns det lite data som stöder uppfattningen att graviditeter avslutas på grund av MMI-exponering.
nya data har också framkommit från djurstudier. Att erkänna att grundläggande teratogenicitetstestning inte hade utförts i standarddjurmodeller, genomfördes en serie nationella institut för hälsofinansierade studier i olika djurmodeller (14, 15). Hos möss behandlade under en kort period under den kritiska perioden av embryogenes med doser av MMI eller PTU som är upp till 20 gånger de som används hos människor, observerades inga biverkningar med MMI (14). Hos möss behandlade med PTU under embryogenes observerades fördröjd stängning av neuralrör och hjärtabnormaliteter (14). Genetiska analysstudier avslöjade att PTU störde molekylära kaskader associerade med cellmigrationsprocesser (14). Att erkänna att dessa studier involverade kortvarig behandling med ATDs under graviditeten utförs nu ytterligare formella toxikologiska studier med möss och råttor behandlade med PTU eller MMI under hela graviditeten och utvärderas i slutet av graviditeten, efter födseln och i vuxen ålder.
studier av grodembryon, som underlättar behandling av embryon vid tidigare utvecklingsstadier än möjligt hos möss, utfördes också (15). Inga utvecklingsfel sågs efter behandling av isolerade embryon med MMI, även vid mycket höga koncentrationer av läkemedlet (15). PTU-exponering var emellertid associerad med utvecklingsfel som inkluderar lateraliseringsfel, situs inversus och malrotation av tarmsystemet. När ciliär funktion av gastrocoel takplatta, som liknar den nodala regionen av däggdjur som styr Vänster-Höger utvecklings lateralisering, undersöktes, PTU befanns störa det normala mönstret av vänster-till-höger ciliary flöde (15). Dessa observationer ger en biologisk förklaring till kliniska studier som beskriver situs inversus, andra lateralisering, och gut miscoiling defekter associerade med prenatal PTU exponering (11, 12).
reflektera över rapporten från Andersen et al (10) och de andra senaste relevanta studierna, kan vi nu kasta bort den konventionella visdomen att MMI är teratogen och PTU inte. Vi kan också sätta de relativa riskerna med PTU och MMI-terapi under graviditeten i rätt perspektiv. Det är rättvist att säga att endera medicinen kan vara förknippad med en liten risk för fosterskador, kanske en fördubbling, som kan sträcka sig från 2-10%. Denna födelsedefektfrekvens måste beaktas mot en bakgrund födelsedefektfrekvens på 1-5% (5, 10-12) och det faktum att även det mest potenta utvecklingstoxikantet eller teratogen kan öka den strukturella defektfrekvensen till 40%. Dessutom är de rapporterade ATD-relaterade fosterskadorna inte associerade med intellektuell försämring och kan behandlas antingen medicinskt eller kirurgiskt med bra resultat.
vart går vi härifrån? Vad rekommenderar vi till de kvinnor som kommer att behandlas för hypertyreoidism under graviditeten för närvarande och i framtiden?
först måste vi inse att varje ATD kan utgöra en potentiell risk för fostret. Risken för associerade fosterskador kan variera från 2-10% och kan skilja sig mellan PTU och MMI. Det är också troligt att dessa potentiella fosterkomplikationsrisker avser och är större hos gravida kvinnor som behandlas med ATDs under första trimestern, jämfört med andra och tredje trimestern. Detta antagande har dock inte testats kliniskt. För det andra, medan det är tyskt för oss att kräva utveckling av nya, mindre giftiga atd, måste vi erkänna här och nu. Det finns för närvarande bara två atd, och det finns inga nya mediciner som guppar i horisonten. För det tredje, oavsett om det är avsiktligt eller inte, bidrar den falska uppfattningen att MMI är teratogen och PTU inte bidrar till graviditetsavbrott.
för det fjärde måste vi erkänna att hyper – eller hypotyreoidetillstånd under graviditeten placerar både modern och fostret på skadans sätt med risker som överstiger ATDs. Det är välkänt att medicinsk hantering av GD under graviditeten är utmanande och kan associeras med onormala svängningar i sköldkörtelhormonnivåer. När det gäller denna senare punkt är hypothyroidism under graviditeten förknippad med en ökad risk för spontan abort och potentiell möjlig minskad intellektuell kapacitet hos avkomman (16). Hypertyreoidism under graviditeten är förknippad med graviditetsförlust, minskad fostertillväxt och sköldkörtelstorm (16).
icke-medicinsk behandling av hypertyreoidism under graviditeten är också komplicerad. Radioaktiv jodbehandling är kontraindicerad under graviditeten (17). Kirurgisk tyreoidektomi är förknippad med en ökad risk för graviditetsförlust när den utförs under första och tredje trimestern, vilket leder till rekommendationen att kvinnor ska opereras under andra trimestern (17). Även under andra trimestern finns det en 5% eller mer risk för fosterförlust i samband med operation (18). I jämförelse, i det icke-gravida tillståndet, korrekt administrerat, kan radioaktivt jod användas med liten risk, och riskerna för operation är också låga när de utförs av sköldkörtelkirurger med hög volym (17).
således svaret på frågan ”Vilka är de optimala ATDs under graviditeten?”är inte antingen PTU eller MMI, utan snarare att förebygga deras behov. De allra flesta kvinnor på ATDs under graviditeten har redan existerande GD (5, 10, 11). Rikliga data visar att GD spontant löser sig hos endast en minoritet av vuxna (17, 19). Som sådan måste vi Fråga oss, varför vi fortsätter att förneka kvinnor i fertil ålder definitiv terapi, antingen i form av radioaktivt jod eller kirurgi, för ett tillstånd som remitterar ovanligt, leder kvinnor på en väg av obehagliga val?
bekräftelser
detta arbete stöddes av National Institutes of Health Grant R01HD065200
Disclosure Summary: författaren har inget att förklara.
för artikel se sida
förkortningar
-
ATD
tyreoidealäkemedel
-
GD
Graves sjukdom
-
MMI
metimazol
-
PTU
propyltiouracil.
.
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
.
,
.
.
.
;
:
–
.
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
,
,
.
;
:
.
,
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
,
,
.
.
.
;
:
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
.
.
.
;
:
–
.
,
,
, et al. .
.
.
;
:
–
.
,
,
,
.
.
.
;
:
–
;
.
.
.
;
:
–
.