Purinbiosyntes

Kontextualiserande puriner

puriner är heterocykliska baser. Enkelt uttryckt är dessa slutna ringstrukturer som består av minst två olika typer av atomer. Puriner är en av tre komponenter i nukleotider; fosfatestrar av ett pentossocker (antingen ribos eller deoxiribos) där en purin-eller pyrimidinbas är kopplad till C1 av sockret.

prefixet mono – di – eller tri – betecknar antalet fosfatgrupper som finns på nukleotiden. Det är viktigt att skilja nukleosiden; detta är den icke-fosforylerade formen av en nukleotid. Det är

Nukleosidtrifosfater är de monomera enheterna som fungerar som prekursorer av nukleinsyror. Dessa utför ett brett spektrum av biokemiska funktioner som inkluderar

1. Driver termodynamiskt ogynnsamma reaktioner
2. bildar de centrala kofaktorerna för metabolism (såsom NAD+ och FAD+)
3. bildar byggstenarna i vår genetiska ritning, DNA.

struktur av puriner

Purinbiosyntes är komplex. Purinskelettet är en 6-ledad pyrimidinring smält till en 5-ledad imidazolring (se Figur 1). Varje ring innehåller två kväve (N) atomer, med de återstående 5 positionerna i varje ring upptagen av kol (C), som är fäst vid ett väte (H).

väte kan ersättas med olika atomer eller grupper för att bilda distinkta puriner. De 4 Ns härstammar från olika aminosyror och de återstående 5 Cs härrör från enkolinnehållande grupper.

detta upptäcktes 1948 av John Buchanan som matade duvor isotopiskt märkta föreningar för att bestämma positionerna för de märkta atomerna i urinsyran de utsöndrade. Namnet på föreningen som ger var och en av C-och N-atomerna är märkta i Figur 1.

syntes av purinribonukleotider

Purinbiosyntes förekommer i cytosolen hos alla celler. Purinringen byggs upp i en serie av 11 enzymkatalyserade steg. Varje enzym är oligomer, vilket innebär att det innehåller flera monomerer. Mellanprodukter som produceras under reaktionen frigörs inte. Istället skickas de till det efterföljande enzymet längs vägen.

steg ett av denna väg genererar en viktig förening, 5-fosforibosyl-alfa-pyrofosfat (PRPP). Denna förening är också en föregångare i biosyntesen av pyrimidinnukleotider. Det ger fosforribosenheterna för dessa ribonukleotider.

PRPP härrör från ribos-5-fosfat (R5P), en produkt av pentosfosfatvägen. Därför byggs puriner från en serie tillsatsreaktioner på ett socker.

purinsyntes ger inosinmonofosfat

i det första steget av purinbiosyntes aktiverar ribosfosfatpyrofosfokinas ribosen genom att reagera den med ATP för att bilda 5-fosforibosyl-alfa-pyrofosfat (PRPP).

steg 2 är det engagerade steget för purinbiosyntes. I denna reaktion katalyserar amidofosforibosyltransferas förskjutningen av PRPPS pyrofosfatgrupp med glutamins amidkväve. Denna reaktion är banans flödeskontrollerande steg, dvs den hastighet med vilken den biosyntetiska vägen matar ut produkten. Det visas i Figur 3.

efter de återstående 9 stegen är det första purinderivatet som syntetiseras inosinmonofosfat (IMP). Detta kan ses i Figur 4.

Figur 4. Den metaboliska vägen för de novo-biosyntesen av IMP. Här byggs purinresten upp på en ribosring i 11 enzymkatalyserade reaktioner.

IMP är föregångaren till purinnukleotiden, adenosin och guanosinmonofosfat (AMP och GMP). Var och en syntetiseras i en tvåreaktionsväg med bifurcates vid nivån av IMP:

ytterligare fosfattillägg för att generera difosfat och trifosfatnukleosider kan följa slutförandet av monofosfatsyntes. Dessa reaktioner utförs av kinaser.

kinaser är så kallade på grund av deras egenskap att överföra fosfatgrupper från en högenergifosfatmolekyl till specifika substrat. De fullständiga nukleotidtrifosfatformerna, adenosin och guanosintrifosfat (ATP och GTP) är de igenkännliga enheterna av RNA och DNA. Därför bildas puriner initialt som ribonukleotider snarare än som fria baser.

Purinnukleotidbiosyntes regleras i flera steg

vägarna som syntetiserar IMP, ATP och GTP regleras individuellt. Detta är avgörande för att förhindra slöseri med (1) energi och kväve, (2) för att kontrollera de totala mängderna purinnukleotider som är tillgängliga för nukleinsyrasyntes och (3) purinavfallsprodukten, urinsyra, är skadliga för celler. Överdriven urinsyraproduktion leder till dess avsättning i leder som orsakar smärta och rodnad; detta är den patofysiologiska grunden för gikt.

IMP-syntes styrs av nivåerna av adenin-och guaninnukleotider. Ytterligare kontroll utövas genom matningsaktivering, vilket är stimuleringen av ett efterföljande enzym av det föregående substratet. I denna situation stimuleras amidofosforibosyltransferas i steg 2 allosteriskt av PRPP, produkten från steg 1.

den andra nivån av reglering sker vid grenpunkten under IMP, vilket leder till antingen AMP eller GMP. Dessa slutprodukter är var och en konkurrerande hämmare av IMP och så förhindras deras överdrivna uppbyggnad.

det metaboliska kravet på purin kan uppfyllas genom biosyntes i människokroppen. Utan adekvat produktion av puriner eller på grund av onormala biosyntetiska vägar kan smärtsamma kliniska manifestationer uppstå.

Vidare läsning

• allt Biokemiinnehåll
• en introduktion till enzymkinetik
• kiralitet i biokemi
• l-och D-isomerer
• Suzuki-Miyaura Korskopplingsreaktion

citat