i början av artonhundratalet förblev Elens natur ett mysterium för forskare. Experiment från eran visade att en gnista kunde få döda grodors muskler att rycka, eller till och med sätta mänskliga lik i kramper — övernaturligt foder som kan ha inspirerat Mary Shelleys berömda roman, Frankenstein. Mer än 200 år senare är alla sätt som El verkar i människokroppen fortfarande inte helt förstådda. Det är dock klart att elektriska signaler spelar en viktig roll i kroppens tidiga utveckling.
forskare som Michael Levin från Tufts University har upptäckt att cellulära avgifter styr hur och var en struktur bildas i ett utvecklande embryo. Ännu mer överraskande har han funnit att det är möjligt att manipulera kroppsformer bara genom att ändra spänningsmönstren hos sina celler.
med hjälp av denna grundläggande teknik har Levin och hans kollegor framgångsrikt vuxit fungerande tredje ögon på rygg av tadpoles. De har utlöst hjärnskador i grodembryon genom att blockera viktiga neurala strukturer från att bilda — och sedan vända skadan genom att ändra den elektriska laddningen hos de utvecklande hjärncellerna. Även om detta arbete fortfarande är djupt experimentellt, tror Levin att det kan ha stor inverkan på medicin, biologi och biokemi. Han föreställer sig en dag att använda bioelektricitet för att vända fosterskador i livmodern, behandla cancer eller till och med växa nya lemmar på amputerade.
Levin, chef för Allen Discovery Center vid Tufts och medförfattare till en artikel i 2017 års granskning av biomedicinsk teknik om ämnet , talade nyligen med Knowable Magazine om tillståndet för bioelektrisk forskning och hans tankar om dess framtidsutsikter. Denna konversation har redigerats för längd och tydlighet.
i samband med biologi, vad betyder en” elektrisk signal ” egentligen?
Tja, i membranet som omger varje cell finns det inbäddade proteiner som kan flytta joner — laddade atomer — in och ut ur cellen. Saker som kalium, klorid, natrium, protoner och så vidare. Och oundvikligen, om du lägger till mer laddade joner på ena sidan av ett membran, genererar du en elektrisk potential över den cellytan. Det är i princip vad som händer i ett batteri, där ena sidan av batteriet har en annan mängd laddning än den andra.
det visar sig att celler faktiskt kan använda dessa avgifter för att kommunicera. Dessa signaler är mycket långsammare än impulser vi är vana vid att höra om i nervsystemet-där pratar du om millisekund tidsskalor för informationsflöde, men i utvecklingsbioelektricitet pratar du om minuter eller till och med timmar. Men i slutändan kan den elektriska potentialen mellan celler bestämma hur vissa vävnader eller strukturer utvecklas.
hur exakt påverkar dessa elektriska signaler utvecklingen i kroppen?
bioelektriska signaler fungerar som en typ av en högnivåregulatoromkopplare. Deras rumsliga fördelning över vävnader och intensitet berättar en region på ett embryo, OK, du kommer att vara ett öga, eller du kommer att vara en hjärna av en viss storlek, eller du kommer att vara en lem, eller du kommer till vänster om kroppen, den typen av saker.
sfären på svansen på denna tadpole är faktiskt ett utvecklande grodaöga. Genom att utsätta den implanterade vävnaden för vissa neurotransmittorläkemedel kunde forskare locka nervvävnad att växa från den. Detta kopplas framgångsrikt till den utvecklande tadpoles ryggmärg, skickar visuell information till hjärnan och låter den annars blinda tadpolen se.
kredit: ALLEN DISCOVERY CENTER, TUFTS UNIVERSITY
du kan faktiskt se dem bildas i grodaembryon. Till exempel avslöjar elektriskt känsliga färgämnen ett mönster som vi kallar det ”elektriska ansiktet” — elektriska lutningar över vävnaden som lägger ut var alla delar av ansiktet kommer att bildas senare. Det är som en subtil byggnadsställning för de viktigaste funktionerna i anatomin, medan många av de lokala detaljerna verkar fyllas i av andra processer som kanske eller inte involverar bioelektricitet. Om du ändrar de elektriska signalerna i ett utvecklande embryo kan det ha stor effekt på hur och var dess strukturer bildas.
kan du ge ett exempel på hur det fungerar på ett specifikt organ?
visst. En av de saker vi ville studera för några år tillbaka är hur transplanterade celler och vävnader kommer att utvecklas i en främmande miljö. Vi tog den tidiga ögonstrukturen från ett grodembryo och implanterade det på ett annat embryos rygg. Vi var intresserade av två saker: för det första skulle mottagaren kunna se ut ur det implanterade ögat på ryggen? Är hjärnan tillräckligt plast för att faktiskt kunna se ut ur det? För det andra ville vi veta, vad kommer denna ögonstruktur att göra utan en hjärna i närheten? Var kommer det att ansluta, och vad kommer neuronerna att göra?
vad vi upptäckte är att när du implanterar den strukturen i en utvecklande tadpoles rygg, gör ögoncellerna en funktionell näthinna och optisk nerv som slingrar sig runt och försöker ansluta sig i ryggmärgen någonstans. Men om du sänker den elektriska potentialen hos cellerna som omger implantatet, blir ögonstrukturen galen och gör ett stort antal nya nerver som kommer ut ur det.
det visar sig att nya neuroner kan läsa de elektriska signalerna i vävnaden som de sitter på. Om cellerna i den vävnaden har en polariserad vilopotential-vilket betyder att de har ackumulerat negativa laddningar inuti varje cell — bildar det implanterade ögat en optisk nerv och det är slutet på det. Men om de är depolariserade eller har en lägre laddning, ger det neuronerna en signal att växa över på ett mycket djupt sätt. Så vi tror att detta är ett exempel på celler som läser den elektriska topografin i sin miljö och fattar tillväxtbeslut baserat på den informationen.
när den skivas i hälften kan en plattmask normalt återfödas saknade delar av kroppen. Genom att manipulera cellernas elektriska laddning kan forskare dock kontrollera vilka av dessa delar som regenererar. Genom att blockera den normala tillströmningen och utflödet av laddade joner från flatmaskens celler kan de skapa ett hyperpolariserat tillstånd i båda sidor av regenereringsvävnaden, vilket uppmanar ormen att växa två svansar. Eller de kan skapa ett depolariserat tillstånd, vilket leder till bildandet av ett andra huvud för att ersätta sin amputerade svans.
så om du ändrar de bioelektriska signalerna runt ögonimplantatet, växer det in i tadpoles nervsystem?
Ja. Det växer inte bara till en komplett ögonstruktur, men det är också funktionellt. Om du tar bort grodyngel befintliga ögon, låter implantatet de annars blinda djur se färger och rörliga former. I vår studie satte vi blinda tadpoles i en grund skål ovanpå en LCD-skärm och jagade dem runt med små svarta trianglar. Tadpoles simmade konsekvent som svar på trianglarnas rörelse. Vi kan inte berätta om de har samma synskärpa som vanliga tadpoles, men de kan definitivt se ut ur det nya implanterade ögat.
aktiv i mitten av artonhundratalet gjorde Luigi Galvani seminala experiment på hur elektriska signaler aktiverade muskler i kroppen — vilket gjorde att benen på en död groda ryckte efter att ha zappat dem med elektroder (visas) — och var bland de första forskarna som upptäckte bioelektricitet.
kredit: LUIGI GALVANI / WIKIMEDIA COMMONS
hur går du tillväga för att manipulera cellens eller vävnadens elektriska tillstånd?
vi kan göra det med droger som riktar sig mot jonkanaler i celler. Just nu är ungefär 20 procent av alla droger där ute jonkanaldroger, saker som människor tar för epilepsi och andra sjukdomar, så de är inte svåra att hitta. I vårt labb gör vi specifikt läkemedelscocktails som riktar sig mot specifika regioner i kroppen. Om du till exempel vill rikta in dig på hudens spänning kan vi använda ett läkemedel som öppnar eller stänger jonkanaler uttryckta enbart i hudceller. Du ställer in cocktail av droger för att orsaka olika reaktioner i olika delar av kroppen.
du började på detta område som datavetare. Ser du paralleller mellan kodning för en dator och tweaking elektriska signaler i en biologisk miljö?
absolut. På en grundläggande nivå bryr jag mig om informationsbehandling och algoritmer i ett system. Det spelar ingen roll om det systemet är tillverkat av kisel eller levande celler. Enligt min mening är jag datavetare, men jag studerar beräkning och informationsbehandling i levande media.
människor som har en datavetenskaplig bakgrund förstår att det som är grundläggande om informationsvetenskap inte är själva datorn — det är så det gör beräkningar. Massor av olika arkitekturer och mycket distinkta typer av processer kan användas för att utföra en beräkning. Människor har gjort datorer av konstiga vätskor, slemformar, till och med myror. Så jag tror att en av de viktigaste sakerna som datavetenskap kan lära ut inom biologi är denna skillnad mellan programvara och hårdvara.
Michael Levins kollega Dany Adams, som upptäckte det som kallas det elektriska ansiktet, skapade den här time-lapse-videon som avslöjar hur bioelektriska signaler hjälper till att styra konstruktionen av ansiktsdrag vid utveckling av grodembryon (Xenopus laevis). Med hjälp av fluorescerande färgämnen som markerar elektrisk potential hyperpolariseras de ljusa cellerna (mer negativt laddade) än deras dimmergrannar.
i biologi och kemi är en kropps ”hårdvara” — cellerna och molekylerna inuti den — allt. Men vi måste slå våra huvuden runt det faktum att dessa speciella typer av hårdvara faktiskt kan köra många olika typer av programvara.
vad menar du med ”programvara” i biologisk mening?
”programvaran” i detta fall är besluten om hur celler samarbetar för att skapa en viss struktur eller vävnad. Det kan ändras. Du kan ta flatmaskar med ett huvud, och genom att kort ändra elektriska signaler i sina celler, få dem att komma ihåg ett nytt mönster som har två huvuden. Trots att du har samma maskceller får du ett annat resultat. Och den typen av skillnad mellan programvara och hårdvara kommer att bli väldigt avgörande när vi tar itu med stora problem med regenerativ medicin och syntetisk biologi i framtiden.
vilka applikationer kan detta ha i den medicinska världen?
Jag tänker mycket på det. De mest uppenbara är saker som att fixa fosterskador. Om vi kan förstå och manipulera bioelektrisk signalering kan vi potentiellt reparera saker som går fel när ett embryo bildas. Det är en. Vi har faktiskt orsakat vissa fosterskador på djurembryon i labbet – och reparerat dem — genom att ändra den elektriska potentialen hos vissa celler.
en annan är att bekämpa cancer. Det finns en hel del forskning som görs nu på bioelektriska signaler som både en orsak och en potentiell suppressor av cancerceller. Du kan normalisera vissa tumörer genom att utsätta dem för specifika läkemedel som förändrar deras elektriska potential. Beroende på de föreningar du använder kan du selektivt påverka endast vissa typer av celler, som de i en tumör, medan du lämnar den omgivande vävnaden intakt. Det är ganska mycket redo för testning i musmodeller.
ett tredje område är regenerativ medicin. Om vi kan använda elektrisk signalering för att övertyga vävnader och organ att växa efter skada, kan vi ersätta hela strukturer eller organ för patienter. Bioelektricitet ger dig en fantastisk ny uppsättning kontrollknappar för att reglera cellbeteendet. Det blir mycket lättare att bygga biologiska strukturer som passar när vi förstår dessa storskaliga regulatorer som elektrisk signalering.
Redaktörens anmärkning: Denna artikel uppdaterades 8/10/18 för att notera Levins roll som chef för Allen Discovery Center vid Tufts och att fixa ett typsnitt i beskrivningen av joner i cellen. Beskrivningen av hur tadpoles simmade som svar på svarta trianglar på en LCD-skärm klargjordes också.