Tumörinducerad hyperkalcemi

tabell I.

	justerat totalt eller joniserat kalcium	serumfosfor (förutsatt normal njurfunktion)	PTH	PTHrP	1,25 (OH) 2 vitamin D
Humoral hyperkalcemi av malignitet	förhöjd	reducerad	reducerad	förhöjd	reducerad
lokal osteolys	förhöjd	normal till förhöjd	reducerad	reducerad	reducerad
1,25 (OH)2 vitamin D-utsöndrande tumör	förhöjd	normal till förhöjd	reducerad	reducerad	förhöjd
ektopisk hyperparatyreoidism	förhöjd	reducerad	förhöjd	reducerad	variabel

andra tester som kan vara användbara diagnostiskt

• Benbildningsstudier som en skelettundersökning eller en benskanning kan vara användbara vid bedömning av skeletttumörbörda hos patienter med känd cancer och hyperkalcemi.

• sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) och fri T4 kan kontrolleras för att utesluta hypertyreoidism som orsak till hyperkalcemi.

• Serum – och urinproteinelektrofores (SPEP och UPEP) kan kontrolleras om multipelt myelom misstänks.

• Vitamin A-nivåer kan kontrolleras om toxicitet misstänks.

• 24 timme urin kalcium kan hjälpa till att skilja orsakerna till förhöjd PTH. Det kommer att vara lågt i FHH men normalt eller förhöjt i primär eller tertiär hyperparathyroidism och PTH-utsöndrande tumörer.

hantering och behandling av sjukdomen

rikta den bakomliggande orsaken

hantering av hyperkalcemi bör riktas mot den bakomliggande orsaken eller kombinationen av orsaker. För patienter med cancer är den mest effektiva långsiktiga behandlingen utrotning av tumören. Naturligtvis måste ibland behandling av hyperkalcemi börja innan en diagnos ställs eller innan antineoplastisk behandling har sin effekt.

många patienter med malignitetsassocierad hyperkalcemi har uttorkning och nedsatt njurfunktion på grund av nefrogen diabetes insipidus och minskad oral hydrering från anorexi, illamående och kräkningar. Dehydrering leder till en minskning av glomerulär filtreringshastighet, vilket ytterligare försämrar renal kalciumclearance. Renal kalciumclearance kan ökas genom att öka glomerulär filtreringshastighet (GFR) med aggressiv hydrering med saltlösning, med hänsyn till nivån av uttorkning såväl som njurfunktion, kardiovaskulär status och svårighetsgrad av hyperkalcemi.

patienten bör övervakas noggrant för tecken på vätskeöverbelastning. Tiaziddiuretika bör avbrytas eftersom de stimulerar renal kalciumreabsorption. När patienten är tillräckligt volym resuscitated och GFR är normalt, en loop diuretikum såsom furosemid kan tillsättas för att blockera renal kalciumabsorption och tillåta ökad administrering av saltlösning.

hos patienter med HHM, lokal osteolys och PTH-utsöndrande tumörer hyperkalcemi beror främst på accelererad benresorption. Behandling hos dessa patienter bör omfatta medel som blockerar benresorption, såsom intravenösa bisfosfonater, zoledronat eller pamidronat. Om hyperkalcemi är mild kan det vara rimligt att vänta med att se storleken på kalciumminskning med hydrering först, även om antiresorptiv behandling med bisfosfonat bör administreras strax efter upptäckten av hyperkalcemi hos patienter med serumkalcium över 12,0 mg/dl. Begränsning av oralt kalciumintag är inte viktigt i HHM och LOH, eftersom intestinal kalciumabsorption redan är låg till följd av de låga 1,25(OH) 2vitamin d-koncentrationerna och eftersom kakexi är vanligt hos dessa patienter.

patienter med 1,25 (OH) 2 vitamin D-utsöndrande tumörer har hyperkalcemi främst på grund av ökad GI-absorption av kalcium. Hos dessa patienter kan minskning eller eliminering av oral kalcium-och vitamin D-intag och solljus vara användbart. Kortikosteroidbehandling för att minska kalcitriolproduktionen och intestinal kalciumabsorption kan vara effektiv hos dessa patienter. Förbättrad osteoklastisk benresorption är också en egenskap hos 1,25(OH) 2vitamin d-utsöndrande lymfom, och IV-bisfosfonater är till hjälp.

faktorer som kan förvärra hyperkalcemi bör undvikas. Dessa inkluderar uttorkning, mediciner som tiaziddiuretika, långvarig inaktivitet och överdrivet kalciumintag på mer än 1000 mg per dag.

Saline rehydrering

Saline rehydrering är den initiala behandlingen för alla patienter med malignitetsassocierad hyperkalcemi. I allmänhet bör isotonisk saltlösning administreras med en initial hastighet av 200-300 ml/timme och justeras för att uppnå urinproduktion på 200 mL/ timme. Saltlösning kan leda till volymöverbelastning hos patienter som inte kan utsöndra överskott av salt, särskilt de med underliggande hjärt-eller njursjukdom, så patienterna bör övervakas noggrant. Saltinfusion ska stoppas eller bromsas hos patienter som utvecklar tecken på vätskeöverbelastning, och ett loopdiuretikum kan användas vid behov. Saltbehandling kan vara tillräcklig för att normalisera serumkalciumkoncentrationen vid mild hyperkalcemi, men ytterligare behandling krävs vanligtvis för patienter med MAHC.

loopdiuretika, såsom furosemid 20-40 mg IV, bör tillsättas när den glomerulära filtreringshastigheten ligger inom det normala intervallet för att öka renal utsöndring av kalcium och undvika överbelastning av vätska.

läkemedel för behandling av hyperkalcemi

bisfosfonater

dessa anti-resorptiva medel är de första linjens läkemedel för tumörinducerad hyperkalcemi. Absorption av orala bisfosfonater är dålig, så endast intravenöst administrerade bisfosfonater används för denna indikation. De har sina toppeffekter på två till fyra dagar, så de bör administreras i samband med behandlingar som resulterar i snabbare minskning av hyperkalcemi såsom saltlösning, furosemid och eventuellt kalcitonin. Bisfosfonater ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt njurfunktion. Upprepad användning av intravenösa bisfosfonater hos patienter med benmaligniteter har associerats med ökad risk för osteonekros i käken. Mer vanliga biverkningar inkluderar influensaliknande symtom (feber, artralgi, myalgi och trötthet), nedsatt njurfunktion, hypofosfatemi och hypokalcemi.

potentiella sekundära terapier

• Galliumnitrathämmar osteoklastisk benresorption och hämmar PTH-sekretion. Det verkar vara effektivt vid PTHrP-medierad och icke-PTHrP-medierad hyperkalcemi, och det kan vara något effektivare än enbart bisfosfonater. Det måste dock administreras via kontinuerlig infusion i fem dagar (200 mg/m2/dag), är inte allmänt tillgängligt och har potential för nefrotoxicitet.

• Plicamycin, 25 mcg/kg administrerat under 4-6 timmar i 3-8 doser, är också effektivt för behandling av tumörinducerad hyperkalcemi, men dess användning begränsas av negativa effekter inklusive märgundertryckning, hepatit och njursvikt.

• Cinacalcet är ett kalcimimetiskt medel som minskar serumkalciumkoncentrationen hos patienter med svår hyperkalcemi på grund av parathyroidkarcinom. Det är också indicerat för användning vid primär hyperparathyroidism, även om det inte ingår i standardterapi. Det har inte studerats vid ektopisk hyperparathyroidism.

• hos patienter med 1,25 (OH) 2 vitamin D-medierad hyperkalcemi är glukokortikoider, som minskar kalcitriolproduktionen, den första behandlingslinjen efter vätskor och en lågkalciumdiet. Glukokortikoidbehandling (till exempel prednison 20-60 mg/dag) minskar i allmänhet kalciumkoncentrationerna inom fyra till tio dagar

• kalcitonin: I väntan på ett bisfosfonatsvar hos patienter med svår hyperkalcemi kan kalcitonin vara effektivt genom att minska benresorptionen och öka renal kalciumutsöndring. Den initiala dosen av laxkalcitonin är 4 internationella enheter/kg administrerad intramuskulärt eller subkutant var 12: e timme. Doserna kan ökas till upp till 8 IE/kg var 6: e timme. Kalcitonin har en snabb inverkan och sänker serumkalcium med cirka 1, 0 mg/dl inom 4-6 timmar. Det tolereras i allmänhet väl förutom mild illamående, rodnad och sällsynt Överkänslighet. Takyfylaxi utvecklas emellertid snabbt med kalcitonin så att det är av begränsad användning efter de första 48 timmarna.

samexisterande tillstånd som kan påverka behandlingen

• primär hyperparathyroidism och hyperkalcemi av malignitet kan samexistera.

• patienter som får parenteral utfodring som har tumörinducerad hyperkalcemi bör använda lågkalcium enterala utfodringslösningar. Orala kalciumtillskott bör avbrytas.

• orörlighet kan förvärra hyperkalcemi i tillstånd med hög benomsättning såsom osteolys. Viktbärande rörlighet bör om möjligt uppmuntras.

• ett antal läkemedel, inklusive tiaziddiuretika, litium -, kalcium-och vitamin D-tillskott och kalcitriol (för en mer fullständig lista, se ”andra orsaker till hyperkalcemi”), kan fälla ut eller förvärra hyperkalcemi. Dessa bör avbrytas om möjligt.

• patienter med förändrad mental status och hyperkalcemi kan dra nytta av att minska eller avbryta användningen av lugnande läkemedel.

• hypofosfatemi förekommer ofta hos patienter med hyperkalcemi på grund av fosfat effekten av PTH och PTHrP, minskat näringsintag, administrering av stora volymer saltlösning, loopdiuretika och anti-resorptiv behandling. Hypofosfatemi kan göra det svårare att behandla hyperkalcemi. Fosfor bör ersättas enteralt som neutralt fosfat till en nivå av 2,5 – 3,0 mg/dL . Kalcium-fosforprodukten bör bibehållas under 40 och njurfunktionen bör övervakas under fosfatbyte. På grund av risken för allvarlig hypokalcemi och njursvikt bör intravenös fosforersättning undvikas utom när enteral administrering är omöjlig och hypofosfatemi är mycket svår.

När ska man byta terapi

patienter med tumörrelaterad hyperkalcemi kommer sannolikt att ha progression av hyperkalcemi när maligniteten fortskrider. Patienter med metastatisk bensjukdom kommer att få regelbundna IV-bisfosfonater var 3-4 veckor för att förhindra skelettkomplikationer, vilket också hjälper deras hyperkalcemi.

hemodialys mot ett lågkalciumdialysat är effektivt för att sänka serumkalciumnivåerna hos patienter med svår hyperkalcemi vars njursvikt begränsar aggressiv saltlösning och läkemedel för behandling av hyperkalcemi. Hemodialys är inte en definitiv behandling, så den bör användas till patienter vars maligniteter sannolikt svarar på antitumörbehandling.

behandling av hyperkalcemi hos patienter med hyperkalcemi associerad med malignitet kanske inte förbättrar överlevnaden. Om alla tillgängliga behandlingar för cancer har misslyckats kan det vara rimligt att hålla tillbaka antihyperkalcemiska behandlingar, som så småningom kommer att leda till koma och död.

är du säker på att patienten har tumörinducerad hyperkalcemi?

Shane, e, Irani, D, Favus, M. ”hyperkalcemi: patogenes, kliniska manifestationer, differentialdiagnos och hantering”. Primer på de metaboliska bensjukdomar och störningar i mineralmetabolism. 2006. s. 176-80. (Kort genomgång av hyperkalcemi inklusive kliniska manifestationer.)

vad mer kan patienten ha?

Horwitz, MJ, Hodak, SP, Stewart, AF, Rosen, CJ. ”Icke-Parathyroid Hyperkalcemi”. Primer på de metaboliska bensjukdomar och störningar i mineralmetabolism. 2008. s. 307-12. (Innehåller mer detaljer om differentialdiagnosen av hyperkalcemi samt mer detaljer om de patologiska processerna i tumörinducerad hyperkalcemi.)

Clines, GA, Guise, TA. ”Hyperkalcemi av malignitet och grundforskning om mekanismer som är ansvariga för osteolytisk och osteoblastisk metastas till ben”. Endokrin Relaterad Cancer. vol. 12. 2005. s. 549-83. (Detaljerad granskning av benfysiologin och patofysiologin för tumörinducerad hyperkalcemi.)

viktiga laboratorie-och avbildningstester

hantering och behandling av sjukdomen

Santarpia, L, Koch, CA, Sarlis, NJ. ”Hyperkalcemi hos cancerpatienter: Patobiologi och hantering”. Horm Metab Res.vol. 42. 2010. s. 153-64. (Inkluderar en användbar tabell för dosering av vuxna och barn, interaktioner och försiktighetsåtgärder för antihyperkalcemiska läkemedel.)