biverkningar
följande allvarliga biverkningar beskrivsnedan och på andra håll i märkningen:
- Progressiv Multifokal Leukoencefalopati (PML)
- herpesinfektioner
- hepatotoxicitet
- överkänslighet/antikroppsbildning
- immunsuppression/infektioner
kliniska prövningar erfarenhet
eftersom kliniska prövningar de biverkningar som observerats i de kliniska prövningarna av Adrug kan inte direkt jämföras med frekvensen i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kan inte återspegla den frekvens som observerats i praktiken.
de vanligaste biverkningarna (incidens 10% av 20% av dessa biverkningar)var huvudvärk och trötthet i både studierna multipel skleros (MS) och Crohns sjukdom (CD). Andra vanliga biverkningar (incidens 10% i MS-populationen var artralgi, urinvägsinfektion, infektion i nedre luftvägarna, gastroenterit, vaginit, depression,smärta i extremiteter, obehag i buken, diarre NOS och utslag. Andra vanliga biverkningar (incidens 10% i cd-populationen var infektioner i övre luftvägarna och illamående.
de vanligaste rapporterade biverkningarna som resulterarvid klinisk intervention (dvs. utsättande av TYSABRI) i MS-studiernavar urtikaria (1%) och andra överkänslighetsreaktioner (1%), och i Cdstudierna (studierna CD1 och CD2) var förvärringen av Crohns sjukdom (4,2%)och akuta överkänslighetsreaktioner (1,5%) .
totalt 1617 patienter med multipel skleros i kontrollerade studier fick TYSABRI, med en median exponeringstid på 28 månader. Totalt 1563 patienter fick TYSABRI i alla CD-studier för en medianexponeringav 5 månader; av dessa patienter fick 33% (n=518) minst ett års behandling och 19% (n=297) fick minst två års behandling.
kliniska studier med multipel skleros
de vanligaste allvarliga biverkningarna i studie MS1 med TYSABRI var infektioner (3, 2% mot 2, 6% inplacebo,inklusive urinvägsinfektion och pneumoni), akuta överkänslighetsreaktioner (1, 1% mot 0,3%, inklusive anafylaxi/anafylaktoid reaktion), depression(1, 0% mot 1, 0%, inklusive självmordstankar eller försök) och kolelitiasis (1, 0% mot 0, 3%). I studie MS2 var allvarliga biverkningar av appendicit också vanligare hos patienter som fick TYSABRI (0, 8% mot 0, 2% i placebo).
Tabell 2 räknar upp biverkningar och selekteradelaboratorieavvikelser som inträffade i studie MS1 vid en incidens av minst 1 procentenhet högre hos Tysabri-behandlade patienter än vad som observerades i placebobehandlade patienter.
Tabell 2: Biverkningar i studie MS1 (Monoterapistudie)
| biverkningar (föredragen Term) | TYSABRI n = 627% |
Placebo n=312 % |
| allmänt | ||
| huvudvärk | 38 | 33 |
| trötthet | 27 | 21 |
| artralgi | 19 | 14 |
| obehag i bröstet | 5 | 3 |
| andra överkänslighetsreaktioner** | 5 | 2 |
| akuta överkänslighetsreaktioner** | 4 | <1 |
| säsongsallergi | 3 | 2 |
| Rigor | 3 | <1 |
| viktökning | 2 | <1 |
| viktminskning | 2 | <1 |
| infektion | ||
| urinvägsinfektion | 21 | 17 |
| nedre luftvägsinfektion | 17 | 16 |
| gastroenterit | 11 | 9 |
| vaginit* | 10 | 6 |
| tandinfektioner | 9 | 7 |
| Herpes | 8 | 7 |
| halsfluss | 7 | 5 |
| psykiatrisk | ||
| Depression | 19 | 16 |
| muskuloskeletala systemet och bindväv | ||
| smärta i extremitet | 16 | 14 |
| Muskler cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| nattliga svettningar | 1 | 0 |
| menstruationsrubbningar* | ||
| oregelbunden menstruation | 5 | 4 |
| Dysmenorrhea | 3 | <1 |
| Amenorrhea | 2 | 1 |
| cystor på äggstockarna | 2 | <1 |
| neurologiska störningar | ||
| Vertigo | 6 | 5 |
| somnolens | 2 | <1 |
| njurar och urinvägar | ||
| urinvägar / frekvens | 9 | 7 |
| urininkontinens | 4 | 3 |
| skada | ||
| lem skada NOS | 3 | 2 |
| hudlaceration | 2 | <1 |
| termisk bränning | 1 | <1 |
| *procent baserat på endast kvinnliga patienter. ** akuta jämfört med andra överkänslighetsreaktioner definieras som förekomster inom 2 timmar efter infusion jämfört med mer än 2 timmar. |
||
i studie MS2, perifert ödemvar vanligare hos patienter som fick TYSABRI (5% mot 1% i placebo).
Crohns sjukdom kliniska studier
följande allvarliga negativa effekter i induktionsstudierna CD1 och CD2 rapporterades oftare med TYSABRI än placebo och förekom vid en incidens på minst 0,3%: tarmobstruktion eller stenos (2% mot 1% inplacebo), akuta överkänslighetsreaktioner (0.5% mot 0%), abdominala vidhäftningar(0,3% mot 0%) och kolelithiasis (0,3% mot 0%). Liknande allvarliga negativa reaktioner sågs i underhållsstudien CD3. Tabell 3 räknar upp negativareaktioner som inträffade i studierna CD1 och CD2 (median exponering på 2,8 månader).Tabell 4 räknar upp biverkningar som inträffade i studie CD3 (medianexponering på 11,0 månader).
tabell 3: Biverkningar i studierna CD1 och CD2 (Induktionsstudier)
| biverkningar * | TYSABRI n = 983% |
Placebo n=431 % |
| allmänt | ||
| huvudvärk | 32 | 23 |
| trötthet | 10 | 8 |
| artralgi | 8 | 6 |
| influensaliknande sjukdom | 5 | 4 |
| akuta överkänslighetsreaktioner | 2 | <1 |
| Tremor | 1 | <1 |
| infektion | ||
| övre luftvägsinfektion | 22 | 16 |
| vaginala infektioner** | 4 | 2 |
| Viral infektion | 3 | 2 |
| urinvägsinfektion | 3 | 1 |
| andningsvägar | ||
| Faryngolaryngeal smärta | 6 | 4 |
| hosta | 3 | <1 |
| magtarmkanalen | ||
| illamående | 17 | 15 |
| dyspepsi | 5 | 3 |
| förstoppning | 4 | 2 |
| flatulens | 3 | 2 |
| Aphthous stomatit | 2 | <1 |
| Hud | ||
| utslag | 6 | 4 |
| torr hud | 1 | 0 |
| menstruationsstörning | ||
| Dysmenorrhea** | 2 | <1 |
| * förekom med en incidens på minst 1% högre inTYSABRI-behandlade patienter än placebobehandlade patienter. ** procent baserat endast på kvinnliga patienter. |
||
Tabell 4: Biverkningari studie CD3 (Underhållsstudie)
| biverkningar * | TYSABRI n=214% |
Placebo n=214 % |
| allmänt | ||
| huvudvärk | 37 | 31 |
| influensaliknande sjukdom | 11 | 6 |
| perifert ödem | 6 | 3 |
| tandvärk | 4 | <1 |
| infektion | ||
| influensa | 12 | 5 |
| bihåleinflammation | 8 | 4 |
| vaginala infektioner** | 8 | <1 |
| Viral infektion | 7 | 3 |
| andningsvägar | ||
| hosta | 7 | 5 |
| magtarmkanalen | ||
| smärta i nedre buken | 4 | 2 |
| muskuloskeletala och bindväv | ||
| ryggsmärta | 12 | 8 |
| menstruation Störning | ||
| Dysmenorrhea** | 6 | 3 |
| * förekom med en incidens av minst 2% högre hos TYSABRI-behandlade patienter än placebobehandlade patienter. ** procent baserat endast på kvinnliga patienter. |
||
infektioner
progressiv Multifokalleukoencefalopati (PML) inträffade hos tre patienter som fick Tysabri inclinical prövningar . Två fall av PML observerades hos 1869 patienter medmultipel skleros som behandlades i en median på 120 veckor. Dessa två patienter hade fått TYSABRI utöver interferon beta – 1a . Det tredje fallet inträffade efteråtta doser hos en av de 1043 patienter med Crohns sjukdom som utvärderadesför PML. Efter marknadsintroduktionen har ytterligare fall av PML rapporterats hos TYSABRI-behandlade patienter med multipel skleros och Crohns sjukdom som inte fick samtidig immunmodulerande behandling.
i studierna MS1 och MS2 var frekvensen av alla typer av infektioner cirka 1 , 5 per patientår hos både TYSABRI-behandlade patienter och placebobehandlade patienter.Infektionerna var huvudsakligen infektioner i övre luftvägarna,influensa och urinvägsinfektioner. I studie MS1 var incidensen av allvarlig infektion cirka 3% hos TYSABRI-behandlade patienter och placebobehandlade patienter. De flesta patienter avbröt inte behandlingen med TYSABRI underinfektioner. Den enda opportunistiska infektionen i multipel skleros kliniskförsök var ett fall av kryptosporidial gastroenterit med en långvarig kurs.
i studierna CD1 och CD2 var terat av någon typ av infektion 1,7 per patientår hos Tysabri-behandlade patienteroch 1.4 per patientår hos placebobehandlade patienter. I studie CD3 var förekomsten av någon typ av infektion 1,7 per patientår hos TYSABRI-behandlade patienter och var likartad hos placebobehandlade patienter. De vanligasteinfektioner var nasofaryngit, övre luftvägsinfektion ochinfluensa. Majoriteten av patienterna avbröt inte TYSABRI-behandlingen underinfektioner och återhämtning inträffade med lämplig behandling. Samtidig användning avtysabri i kliniska CD-studier med kroniska steroider och / eller metotrexat, 6-MP och azatioprin resulterade inte i en ökning av totala infektioner jämfört med TYSABRI enbart; samtidig användning av sådana medel kan dock leda till en ökad risk för allvarliga infektioner.
i studierna CD1 och CD2 var incidensen av allvarlig infektion cirka 2,1% hos både TYSABRI-behandlade patienter och placebobehandlade patienter. I studie CD3 var incidensen av allvarlig infektion cirka 3, 3% hos TYSABRI-behandlade patienter och cirka 2, 8% iplacebo-behandlade patienter.
i kliniska studier för CD har opportunistiska infektioner(pneumocystis carinii pneumoni, pulmonell mycobacterium avium intracellulare, bronkopulmonell aspergillos och burkholderia cepacia) observerats hos<1% av Tysabri-behandlade patienter; några av dessa patienter fick samtidigt immunsuppressiva medel . Två allvarliga icke-bakteriella meningitider förekom hos Tysabri-behandlade patienter jämfört med ingen hos placebobehandlade patienter.
infusionsrelaterade reaktioner
en infusionsrelaterad reaktion definierades i kliniska försök som alla biverkningar som inträffade inom två timmar efter starten av aninfusion. I kliniska MS-studier upplevde cirka 24% av Tysabri-behandlade multiplesclerospatienter en infusionsrelaterad reaktion, jämfört med 18% avplacebobehandlade patienter. I de kontrollerade kliniska CD-studierna förekom infusionsrelaterade reaktioner hos cirka 11% av patienterna som behandlades med TYSABRI jämfört med 7% av de placebobehandlade patienterna. Reaktioner vanligare hos de TYSABRI-behandlade MS-patienterna jämfört med de placebobehandlade MS-patienterna inkluderade huvudvärk, yrsel, trötthet, urtikaria, klåda och stelhet. Acuteurticaria observerades hos cirka 2% av patienterna. Annan överkänslighetsreaktioner observerades hos 1% av patienterna som fick TYSABRI. Allvarliga systemichypersensitivity infusionsreaktioner förekom hos <1% av patienterna . Alla patienter återhämtade sig med behandling och / ellerdiskontinuation av infusionen.
infusionsrelaterade reaktioner som var vanligare hos CDP-patienter som fick TYSABRI än de som fick placebo inkluderade huvudvärk,illamående, urtikaria, klåda och rodnad. Allvarliga infusionsreaktioner inträffadei studierna CD1, CD2 och CD3 med en incidens av <1% hos TYSABRI-behandlade patienter.
MS-och CD-patienter som blev ihållande positiva förantikroppar mot TYSABRI var mer benägna att få en infusionsrelaterad reaktion än de som var antikroppsnegativa.
immunogenicitet
som med alla terapeutiska proteiner finns det en potentialför immunogenicitet. Detekteringen av antikroppsbildning är starkt beroende avanalysens känslighet och specificitet. Dessutom kan den observerade förekomsten av antikroppspositivitet (inklusive neutraliserande antikropp) i en analyskan påverkas av flera faktorer inklusive analysmetod, provhantering, tidpunkt för provsamling, samtidig medicinering och underliggande sjukdom. Av dessa skäl, jämförelse av förekomsten av antikroppar tonatalizumab i de studier som beskrivs nedan med förekomsten av antikroppar iandra studier eller till andra produkter kan vara vilseledande.
patienter i studie MS1 testades för antikroppar mot natalizumab var 12: e vecka. De använda analyserna varoförmåga att detektera låga till måttliga nivåer av antikroppar mot natalizumab.Cirka 9% av patienterna som fick TYSABRI utvecklade detekterbara antikroppar minst en gång under behandlingen. Cirka 6% av patienterna hade positivaantikroppar vid mer än ett tillfälle. Cirka 82% av patienterna som blevständigt antikroppspositiva utvecklade detekterbara antikroppar med 12 veckor.Anti-natalizumab antikroppar neutraliserades in vitro.
förekomsten av anti-natalizumab-antikroppar varkorrelerad med en minskning av serumhalterna av natalizumab. I studie MS1 var Week12 Pre-infusion Genomsnittlig natalizumab serumkoncentration i antikroppsnegativa patienter 15 mcg/mL jämfört med 1,3 mcg / mL hos antikroppspositiva patienter.Persistent antikroppspositivitet resulterade i en väsentlig minskning av tysabris effektivitet. Risken för ökad invaliditet och den årliga återfallsfrekvensen var likartad hos persistent antikroppspositiva Tysabri-behandlade patienter och patienter som fick placebo. Ett liknande fenomen observerades också istudie MS2.
infusionsrelaterade reaktioner som oftast associerades med ihållande antikroppspositivitet inkluderade urtikaria, stelhet,illamående, kräkningar, huvudvärk, rodnad, yrsel, klåda, tremor, känslakallt och pyrexi. Ytterligare biverkningar vanligare hos ihållandeantikroppspositiva patienter inkluderade myalgi, hypertoni, andfåddhet,ångest och takykardi.
patienter i CD-studier testades först för antikroppar vid vecka 12, och i en väsentlig del av patienterna var detta det enda testet som utfördes med tanke på 12-veckorsperioden förplacebo-kontrollerade studier. Cirka 10% av patienterna befanns haantinatalizumab antikroppar vid minst ett tillfälle. Fem procent (5%) avpatienter hade positiva antikroppar vid mer än ett tillfälle. Persistentaantikroppar resulterade i minskad effekt och en ökning av infusionsrelaterade reaktioner med symtom som inkluderar urtikaria, klåda, illamående, rodnad ochdyspnea.
tysabris långsiktiga immunogenicitet och effekterna av låga till måttliga nivåer av antikroppar mot natalizumab är okända .
erfarenhet efter marknadsföring
följande biverkningar har identifierats under användning av TYSABRI efter godkännande. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek, är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller upprätta ett orsakssamband med drogexponering.
blodsjukdomar: hemolytisk anemi
Läs hela FDA-förskrivningsinformationen för Tysabri (Natalizumab)