Vad är adaptiv Design kliniska prövningar?

adaptiva kliniska prövningsdesigner har använts i stor utsträckning inom utveckling av medicintekniska produkter, och lärdomar tillämpas nu på läkemedelsutveckling.

adaptiv design kan minska antalet patienter i en studie och antalet studier totalt. Det kan till och med ge mer informativa testresultat. Den extra flexibilitet som adaptiv design erbjuder kan också öka acceptansen för intressenterna.

adaptiv design är särskilt användbar för adekvat kontrollerade kliniska säkerhets-och effektstudier. Adaptiv design kan också vara ganska fördelaktigt i tidiga fasstudier och undersökande studier, liksom senare studier som genomförts för att uppfylla åtaganden efter marknadsföring. Att använda adaptiv design i en undersökande miljö kan möjliggöra utvärdering av ett brett spektrum av doser, regimer, populationer och så vidare, med möjlighet att avbryta utvärderingen av suboptimala val. Förutom ytterligare flexibilitet har detta tillvägagångssätt den etiska fördelen att utsätta färre ämnen för suboptimala behandlingar.

adaptiv vs icke-adaptiv klinisk Prövningsdesign

vad är adaptiv design och hur kan den användas effektivt? För att hjälpa till att svara på denna fråga släppte FDA sin slutliga vägledning om ”Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics” i November 2019.

2019-vägledningen definierar en adaptiv design som ”en klinisk prövningsdesign som möjliggör prospektivt planerade modifieringar av en eller flera aspekter av designen baserat på att samla in data från försökspersoner i den studien.”Icke-adaptiva provdesigner inkluderar inte sådana möjligheter till modifiering.

adaptiva och icke-adaptiva kliniska Prövningsexempel

ett välkänt exempel på adaptiv design Finns i dosökningsstudier i tidig fas. Dessa studier använder ofta prospektivt planerade interimsgranskningar av farmakokinetiska och säkerhetsdata av en granskningsutskott, som sedan fattar beslut om hur man ska gå vidare. I sådana fall bör protokollet tydligt och framåtriktat definiera utskottsmedlemskap och kriterier för huruvida dosering ska avbrytas, upprepa föregående dos eller gå vidare till en högre dos.

i en klinisk studie med icke-adaptiv design planeras kritiska studieparametrar med antaganden och bästa uppskattningar. Detta inkluderar saker som populationsmedel och händelsehastigheter, varians, dos-responseffektstorlek och plats, och avbrott. Detta kan fungera bra när uppskattningar och antaganden är korrekta, men problem kan uppstå om de inte är det.

icke-adaptiva studiedesigner innehåller ofta element för att minska riskerna i samband med osäkerhet. Till exempel, om studien är avsedd att bestämma dosrespons, kan protokollet inkludera flera randomiserade grupper med fast storlek för att säkerställa att en optimal dos fångas. Sådana designbeslut fattas med förståelsen att flera grupper sannolikt kommer att behandlas med suboptimala doser. På detta sätt handlar studiedesignen effektivitet i utbyte mot att minska risken för att den optimala dosen missas.

men vad händer om du inte behövde kompromissa med effektiviteten för att säkerställa att den optimala dosen fångas? I motsats till konventionella studiedesigner kan en adaptiv design använda ett modellbaserat tillvägagångssätt för att välja fas 2-doser. Modellen kunde sedan anpassas när interimsdata blev tillgängliga och användes för att informera modifieringar av studiedesignen för att minska antalet försökspersoner som fick suboptimala doser och att fokusera på doser som har potential för effekt.

adaptiv design kan också inkludera meningslöshetskriterier, som är användbara i fall där läkemedlet kanske inte har effekt. I stället för att vänta på studiens slutförande kan en adaptiv design använda interimsdata för att utvärdera om inskrivning av fler ämnen skulle leda till en misslyckad studie. Ett annat exempel på var adaptiv design kan vara fördelaktig är att bestämma en lämplig provstorlek för studien. I en konventionell studie finns det en risk att underpowering en studie om uppskattningar av varians och behandlingseffekt är alltför optimistiska; på samma sätt, om dessa parameteruppskattningar är för konservativa, kan du sluta med en alltför stor studiepopulation.

om en studie är underpowered kommer studiedata inte att vara tillräckligt robusta ur statistisk synvinkel för att stödja meningsfulla slutsatser. Om studiepopulationen är för stor, slösas betydande mängder tid och pengar bort. Med hjälp av en adaptiv design kan provstorleken justeras baserat på ackumulerande studiedata på ett sätt som undviker dessa oönskade resultat.

Sammanfattningsvis är den centrala fördelen med adaptiv design förmågan att inkludera prospektivt planerade möjligheter att modifiera studiedesignelement och hypoteser baserade på interimsdataanalyser. Sådana ändringar måste planeras framåt i protokollet och eventuella interimsanalyser måste kontrolleras för statistisk bias.

Vad Kan Ändras?

exempel på prospektivt planerade ändringar som kan ingå i en adaptiv designstudie inkluderar:

• anpassningar till randomiseringsprocedurer, vilket kan leda till att fler personer tilldelas mer lovande behandlingsarmar
• överge eller lägga till behandlingsarmar eller doser
• anpassningar till provstorleken baserat på delresultat
• adaptiv anrikning till patientpopulationen
• förutbestämda stoppregler för effekt eller meningslöshet

även om dessa modifieringar är vanliga i adaptiva designförsök, kan inte alla vara lämpliga för varje försök. Du bör noga överväga vilka aspekter att göra” adaptiva”, eftersom olämpliga val eller för mycket flexibilitet kan införa bias.

överväganden för adaptiva mönster

2019-vägledningen identifierar fyra huvudprinciper att tänka på när man utformar en adaptiv designprov:

1. kontrollera risken för felaktiga slutsatser
2. uppskatta behandlingseffekter
3. Trial planering
4. upprätthålla Trial beteende och integritet

kontrollera risken för felaktiga slutsatser

en strategi som används i adaptiv design är att planera ett preliminärt, oblindat test halvvägs genom processen planerad studie för att avgöra om en effekt Endpoint har uppfyllts. Att uppnå en slutpunkt tidigt kan avsevärt minska tiden och resurserna som krävs för försöket. Om slutpunkten inte har uppfyllts fortsätter försöket med ett efterföljande test när försöket är avslutat. I det andra fallet kommer ökningen av antalet test att öka felsannolikheten för denna slutliga analys. Därför bör potentiella effekter på den slutliga analysens statistiska giltighet beaktas vid framtida planering.

icke-adaptiva försök har historiskt förlitat sig på statistisk teori för att säkerställa att typ i och II-fel kontrolleras korrekt. Detta innebär vanligtvis att man använder en förutbestämd signifikansnivå, till exempel 5%. Detta tillvägagångssätt är dock inte möjligt för mönster som anpassar flera element. I sådana fall kan kliniska försökssimuleringar vara ett användbart verktyg för att hjälpa till med adaptiv försöksdesign. Hypotetiska kliniska prövningar kan simuleras enligt en serie antaganden för att ge en uppskattning av fel enligt dessa antaganden.

uppskatta behandlingseffekter

en potentiell källa till bias kan vara förändringar som involverar typen av data i den primära analysen (t.ex. slutpunkter, populationer), vilket kan göra tolkningar av behandlingseffekten svåra. Metoder för att justera uppskattningar för att minska bias, om tillgängliga, bör planeras framåtriktat och användas för rapportering av resultat. I de fall där sådana metoder kanske inte alltid är tillgängliga bör åtminstone omfattningen av bias utvärderas och uppskattningar av behandlingseffekten bör presenteras och tolkas med lämplig försiktighet.

försöksplanering

prospektiv planering bör vara rigorös och inkludera det förväntade antalet och tidpunkten för interimsanalyser, typen av anpassning, de statistiska inferentiella metoderna som ska användas och den specifika algoritmen som styr anpassningsbeslutet. En omfattande analysplan som tagits fram innan försöket inleddes ökar förtroendet för att adaptiva beslut inte fattades baserat på att samla kunskap på ett oplanerat sätt.

upprätthålla rättegång beteende och integritet

kunskap om att samla in data i en rättegång kan påverka kursen och genomförandet av en rättegång, liksom beteendet hos sin Sponsor. Därför rekommenderas det starkt att tillgången till jämförande delresultat begränsas till individer som är oberoende av dem som genomför eller hanterar rättegången. Vid planering för en adaptiv rättegång är det viktigt att möjliga källor och konsekvenser av rättegångsfrågor identifieras. Planer bör finnas på plats för att undvika dessa problem, inklusive processer som är avsedda att kontrollera bländande och dokumentera åtkomst under hela rättegången, eftersom dessa och liknande problem ofta är omöjliga att justera efter att uppgifterna har samlats in.

potentiella utmaningar med adaptiv Design

förutom de överväganden som beskrivs ovan finns det några potentiella begränsningar som bör beaktas när man väljer en adaptiv design. Medan antalet försök kan minskas med hjälp av en adaptiv design (t. ex., genom att eliminera en undersökande studie till förmån för att inkludera undersökande mål inom en adaptiv designstudie) kan kritiska insikter missas under en snabb interimsanalys som kan ha fångats av mer tankeväckande analyser efter en undersökande studie. Detta kan leda till otillräckligt erkännande av säkerhetsproblem eller annan kritisk information relaterad till behandlingssvar, interaktioner med samtidig behandling eller andra variabler. Sådana övervakningar kan vara kostsamma och kan förlänga övergripande utvecklingstidslinjer.

slutligen kan adaptiv design inte vara det bästa alternativet för alla kliniska prövningar. Detta inkluderar korta studier (t.ex. 2-8 veckor) i populationer som kan rekryteras mycket snabbt (dvs mindre än 3-6 månader), eftersom rekryteringen måste stoppas medan interimsanalyser utförs. Omvänt kan en adaptiv design vara väl lämpad för en längre studie där interimsdata från en kortvarig slutpunkt (t.ex. vid 6 veckor) används för att förutsäga en långsiktig slutpunkt (t. ex. 6-12 månader), eftersom det är onödigt att stoppa patientrekrytering i detta fall.

adaptiva mönster tenderar att fungera bäst och med mindre risk när endast några få problem (t.ex. dos, befolkningsundergrupper, slutpunkter) behöver undersökas. För program där det finns betydande osäkerhet kring många parametrar, kör en exploratory trial före utformningen av ”adekvat kontrollerad” trial kan ge ytterligare insikter om åtminstone några av dessa parametrar. Detta kan minska osäkerheten och göra tillvägagångssättet mer effektivt och informativt.

slutsatser

kliniska prövningar med adaptiv design kan erbjuda viktiga fördelar jämfört med konventionellt utformade studier, inklusive flexibiliteten att göra prospektivt planerade modifieringar av vissa delar av studiedesignen och uppnå mer informativa och effektiva studieresultat. Adaptiv design är dock inte utan risker. Det är därför absolut nödvändigt att alla studiedesignbeslut noggrant övervägs och framåtriktat specificeras.

funderar du på att designa en adaptiv designprov? Kontakta en av våra seniora forskare för att säkerställa att du får ut det mesta av din studiedesign.

ladda ner blogg som PDF

kontakta oss