Viread

biverkningar

följande biverkningar diskuteras i andra delar av märkningen:

• allvarlig akut Exacerbation av hepatit B hos patienter med HBV-infektion .
• Nydebuterad eller försämrad njurfunktion .
• Immunrekonstitutionssyndrom .
• benförlust och Mineraliseringsfel .
• laktacidos / svår hepatomegali med steatos .

kliniska prövningar erfarenhet

eftersom kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden kan biverkningar som observerats i de kliniska prövningarna av ett läkemedel inte direkt jämföras med frekvensen i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar de frekvenser som observerats i praktiken.

biverkningar från kliniska prövningar erfarenhet av HIV-1-infekterade vuxna

mer än 12 000 försökspersoner har behandlats med VIREAD ensamt eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel under perioder av 28 dagar till 215 veckor i kliniska prövningar och utvidgade åtkomstprogram. Totalt 1 544 försökspersoner har fått VIREAD 300 mg en gång dagligen i kliniska prövningar; över 11 000 försökspersoner har fått VIREAD i utvidgade åtkomstprogram.

de vanligaste biverkningarna (incidens större än eller lika med 10%, grad 2-4) identifierade från någon av de 3 stora kontrollerade kliniska studierna inkluderar utslag, diarre, huvudvärk, smärta, depression, asteni och illamående.

kliniska prövningar på behandlingsnaiva HIV-1-infekterade vuxna försökspersoner

i studie 903 fick 600 antiretroviralnaiva försökspersoner Viread (N=299) eller stavudin (d4T) (N=301) administrerat i kombination med lamivudin (3TC) och efavirenz (EFV) i 144 veckor. De vanligaste biverkningarna var milda till måttliga gastrointestinala händelser och yrsel. Milda biverkningar (grad 1) var vanliga med en liknande incidens i båda armarna och inkluderade yrsel, diarre och illamående. Tabell 4 visar de behandlingsrelaterade biverkningarna (Grad 2-4) som uppträder hos mer än eller lika med 5% av patienterna som behandlas i någon behandlingsgrupp.

Tabell 4 : Utvalda biverkningar * (grad 2-4) som rapporterades i 5% i någon behandlingsgrupp i studie 903 (0-144 veckor)

laboratorieavvikelser

Tabell 5 innehåller en lista över laboratorieavvikelser (grad 3-4) som observerats i studie 903. Med undantag för fastande kolesterol och fastande triglyceridhöjningar som var vanligare i d4t-gruppen (40% och 9%) jämfört med VIREAD-gruppen (19% respektive 1%), inträffade laboratorieavvikelser som observerades i denna studie med liknande frekvens i Viread-och d4T-behandlingsarmarna.

Tabell 5 : Grad 3-4 laboratorieavvikelser rapporterade i 2% av Viread-behandlade försökspersoner i studie 903 (0-144 veckor)

förändringar i bentäthet

hos HIV-1-infekterade vuxna försökspersoner i studie 903 var det en signifikant större genomsnittlig procentuell minskning från baslinjen i BMD i ländryggen hos försökspersoner som fick VIREAD + 3TC + EFV (-2, 2% 3, 9) jämfört med försökspersoner som fick d4T + 3TC + EFV (-1,0% 2,6 (4,6) genom 144 veckor. Förändringar i BMD i höften var likartade mellan de två behandlingsgrupperna (-2,8% 3,5 i Viread-gruppen mot -2,4% 4,5 i d4t-gruppen). I båda grupperna inträffade majoriteten av minskningen av BMD under de första 24-48 veckorna av studien och denna minskning upprätthölls till och med Vecka 144. Tjugoåtta procent av VIREADtreated försökspersoner jämfört med 21% av d4t-behandlade försökspersoner förlorade minst 5% av BMD i ryggraden eller 7% av BMD i höften. Kliniskt relevanta frakturer (exklusive fingrar och tår) rapporterades hos 4 personer i Viread-gruppen och 6 personer i d4t-gruppen. Dessutom var det signifikanta ökningar av biokemiska markörer för benmetabolism (serumbenspecifikt alkaliskt fosfatas, serumosteokalcin, serum C-telopeptid och urin-N-telopeptid) och högre serumparathyroidhormonnivåer och 1,25-Vitamin D-nivåer i Viread-gruppen i förhållande till d4t-gruppen; men förutom benspecifikt alkaliskt fosfatas resulterade dessa förändringar i värden som förblev inom det normala intervallet .

i studie 934 fick 511 antiretroviralnaiva patienter efavirenz (EFV) administrerat i kombination med antingen emtricitabin (FTC) + VIREAD (N=257) eller zidovudin (AZT)/lamivudin (3TC) (N=254) i 144 veckor. De vanligaste biverkningarna (incidens större än eller lika med 10%, alla grader) inkluderade diarre, illamående, trötthet, huvudvärk, yrsel, depression, sömnlöshet, onormala drömmar och utslag. Tabell 6 visar de behandlingsrelaterade biverkningarna (grad 2-4) som uppträder hos mer än eller lika med 5% av patienterna som behandlas i någon behandlingsgrupp.

Tabell 6 : Utvalda biverkningar (grad 2-4) som rapporterades i 5% i någon behandlingsgrupp i studie 934 (0-144 veckor)

	VIREADJÄSTAUG / FTC + EFV N=257	AZT/3TC + EFV N=254
trötthet	9%	8%
Depression	9%	7%
illamående	9%	7%
Diarrhea	9%	5%
yrsel	8%	7%
övre luftvägarna infektioner	8%	5%
bihåleinflammation	8%	4%
utslag händelse‡	7%	9%
huvudvärk	6%	5%
sömnlöshet	5%	7%
nasofaryngit	5%	3%
kräkningar	2%	5%
*frekvensen av biverkningar baseras på alla behandlingsrelaterade biverkningar, oavsett samband med studieläkemedlet. brasilian från vecka 96 till 144 i studien fick försökspersonerna TRUVADA med EFV i stället för Viread Ukrainian + FTC med EFV. utslagshändelse i bukspottskörteln inkluderar utslag, exfolierande utslag, generaliserade utslag, makulära utslag, makulopapulära utslag, kliande utslag och vesikulära utslag. laboratorieavvikelser

laboratorieavvikelser som observerats i denna studie överensstämde i allmänhet med de som observerats i tidigare studier (Tabell 7).

Tabell 7 : Signifikanta laboratorieavvikelser rapporterade hos 1% av försökspersonerna i någon behandlingsgrupp i studie 934 (0-144 veckor)

kliniska prövningar på Behandlingserfarna HIV-1-infekterade vuxna försökspersoner

i studie 907 var de biverkningar som sågs hos HIV-1-infekterade behandlingserfarna försökspersoner i allmänhet förenliga med de som sågs hos behandlingsnaiva försökspersoner, inklusive milda till måttliga gastrointestinala händelser, såsom illamående, diarre, kräkningar och flatulens. Mindre än 1% av patienterna avbröt deltagandet i de kliniska studierna på grund av gastrointestinala biverkningar. Tabell 8 visar de behandlingsrelaterade biverkningarna (grad 2-4) som uppträder hos mer än eller lika med 3% av patienterna som behandlas i någon behandlingsgrupp.

Tabell 8: utvalda biverkningar (grad 2-4) rapporterade i 3% i någon behandlingsgrupp i studie 907 (0-48 veckor)

laboratorieavvikelser

Tabell 9 innehåller en lista över grad 3-4 laboratorieavvikelser som observerats i studie 907. Laboratorieavvikelser förekom med liknande frekvens i Viread-och placebogrupperna.

Tabell 9 : Grad 3-4 laboratorieavvikelser rapporterade i 007 (0-48 veckor) i studie 907 (0-48 veckor)

biverkningar från kliniska prövningar erfarenhet av HIV-1-infekterade pediatriska patienter 2 år och äldre

bedömning av biverkningar baseras på två randomiserade studier (försök 352 och 321) hos 184 HIV-1-infekterade pediatriska patienter (2 år till yngre än 18 år) som fick behandling med Viread (N=93) eller placebo/aktivt komparator (N=91) i kombination med andra antiretrovirala medel i 48 veckor . De biverkningar som observerades hos försökspersoner som fick behandling med VIREAD överensstämde med de som observerades i kliniska prövningar på vuxna.

i studie 352 fick 89 barn (2 år till mindre än 12 år) Viread för en median exponering på 104 veckor. Av dessa avbröt 4 försökspersoner studien på grund av biverkningar som överensstämde med proximal renal tubulopati. Tre av dessa 4 patienter presenterade hypofosfatemi och hade också minskningar i total kropp eller ryggrad BMD Z-poäng .

förändringar i bentäthet

i studie 321 (12 år till mindre än 18 år) var medelvärdet för BMD-Vinst vid Vecka 48 mindre i Viread-gruppen jämfört med placebogruppen. Sex Viread-behandlade försökspersoner och en placebobehandlad försöksperson hade signifikant (mer än 4%) BMD-förlust i ländryggen vid Vecka 48. Förändringar från baseline BMD Z-poäng var -0,341 för ländryggen och -0,458 för hela kroppen hos de 28 försökspersonerna som behandlades med VIREAD i 96 veckor. I studie 352 (2 år till yngre än 12 år) var den genomsnittliga frekvensen av BMD-vinst i ländryggen vid Vecka 48 likartad mellan Viread-och d4t-eller AZT-behandlingsgrupperna. Den totala BMD-förstärkningen i kroppen var mindre i Viread-gruppen jämfört med d4t-eller AZT-behandlingsgruppen. En Viread-behandlad patient och ingen av de d4t – eller AZT-behandlade patienterna upplevde signifikant (mer än 4%) BMD-förlust i ländryggen vid Vecka 48. Förändringar från baslinjen i BMD Z-poäng var -0,012 för ländryggen och -0,338 för hela kroppen hos de 64 försökspersonerna som behandlades med VIREAD i 96 veckor. I båda studierna verkade skeletttillväxten (höjd) inte påverkas under de kliniska prövningarnas varaktighet .

biverkningar från kliniska prövningar erfarenhet av HBV-infekterade vuxna

kliniska prövningar på vuxna försökspersoner med kronisk hepatit B och kompenserad leversjukdom

i kontrollerade kliniska prövningar på 641 försökspersoner med kronisk hepatit B (0102 och 0103) upplevde fler försökspersoner som behandlades med Viread under den 48 veckor långa dubbelblinda perioden illamående: 9% med Viread jämfört med 2% med HEPSERA . Andra behandlingsrelaterade biverkningar rapporterade hos mer än 5% av de patienter som behandlades med VIREAD inkluderade: buksmärta, diarre, huvudvärk, yrsel, trötthet, nasofaryngit, ryggsmärta och hudutslag.

i studierna 0102 och 0103, under den öppna behandlingsfasen med VIREAD (veckorna 48-384), upplevde 2% av patienterna (13/585) en bekräftad ökning av serumkreatinin på 0, 5 mg/dL från baslinjen. Ingen signifikant förändring i tolerabilitetsprofilen observerades vid fortsatt behandling i upp till 384 veckor.

laboratorieavvikelser

Tabell 10 ger en lista över laboratorieavvikelser av grad 3-4 till och med Vecka 48. Avvikelser i laboratorievärden 3-4 var likartade hos patienter som fortsatte behandlingen med VIREAD i upp till 384 veckor i dessa studier.

Tabell 10: grad 3-4 laboratorieavvikelser rapporterade i 1% av Viread-behandlade försökspersoner i studierna 0102 och 0103 (0-48 veckor)

den totala incidensen av ALAT-fläckar under behandling (definierad som AlAt i serum större än 2 x utgångsvärdet och större än 10 x ULN, med eller utan associerade symtom) var likartad mellan VIREAD (2.6%) och HEPSERA (2%). Alat-fläckar inträffade vanligtvis inom de första 4 till 8 veckorna av behandlingen och åtföljdes av minskningar av HBV-DNA-nivåer. Inget ämne hade bevis på dekompensation. Alat-fläckar försvann vanligtvis inom 4 till 8 veckor utan förändringar i studieläkemedlet.

de biverkningar som observerades hos patienter med kronisk hepatit B och lamivudinresistens som fick behandling med VIREAD överensstämde med de som observerades i andra kliniska HBV-studier på vuxna.

kliniska prövningar på vuxna försökspersoner med kronisk hepatit B och dekompenserad leversjukdom

i studie 0108, en liten randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie, patienter med kronisk HBV och dekompenserad leversjukdom fick behandling med VIREAD eller andra antivirala läkemedel i upp till 48 veckor . Bland de 45 patienter som fick VIREAD var de vanligaste rapporterade behandlingsrelaterade biverkningarna av någon svårighetsgrad buksmärta (22%), illamående (20%), sömnlöshet (18%), klåda (16%), kräkningar (13%), yrsel (13%) och pyrexi (11%). Två av 45 (4%) patienter dog genom Vecka 48 i studien på grund av progression av leversjukdom. Tre av 45 (7%) patienter avbröt behandlingen på grund av en biverkning. Fyra av 45 (9%) försökspersoner upplevde en bekräftad ökning av serumkreatinin på 0, 5 mg/dL (1 försöksperson hade också en bekräftad serumfosfor mindre än 2 mg/Dl till och med Vecka 48). Tre av dessa patienter (var och en hade en Child-Pugh-poäng större än eller lika med 10 och MELD-poäng större än eller lika med 14 vid inträde) utvecklade njursvikt. Eftersom både VIREAD och dekompenserad leversjukdom kan påverka njurfunktionen är vireads bidrag till nedsatt njurfunktion svårt att fastställa i denna population.

en av 45 försökspersoner upplevde en leverblod under behandlingen under 48-veckorsstudien.

biverkningar från kliniska prövningar erfarenhet av HBV-infekterade pediatriska patienter 2 år och äldre

bedömning av biverkningar hos pediatriska patienter infekterade med kronisk HBV baseras på två randomiserade studier: Studie GS-US-174-0115 hos 106 försökspersoner (12 år till yngre än 18 år) som fick behandling med VIREAD (N=52) eller placebo (n=54) i 72 veckor och studie GS-US-174-0144 hos 89 försökspersoner (2 år till yngre än 12 år) som fick behandling med VIREAD (N=60) eller placebo (N=29) i 48 veckor . De biverkningar som observerades hos barn som fick behandling med VIREAD överensstämde med de som observerades i kliniska prövningar av Viread hos vuxna.

i studie 115 (12 år till yngre än 18 år) och studie 144 (2 år till yngre än 12 år) upplevde både Viread-och placebobehandlingsarmarna en total ökning av genomsnittlig ländryggen och total KROPPSBMD under 72 respektive 48 veckor, som förväntat för en pediatrisk population (Tabell 11). I studie 115 var den genomsnittliga procentuella BMD-vinsten från baslinjen till vecka 72 i ländryggen och total KROPPSBMD hos Viread-behandlade patienter mindre än den genomsnittliga procentuella BMD-vinsten som observerades hos placebobehandlade patienter (Tabell 11).Tre försökspersoner (6%) i Viread-gruppen och två försökspersoner (4%) i placebogruppen hade signifikant (större än eller lika med 4%) BMD-förlust i ländryggen vid vecka 72. I studie 144 (2 år till yngre än 12 år) var genomsnittliga procentuella BMD-vinster från baslinjen till Vecka 48 i ländryggen och total KROPPSBMD hos Viread-behandlade patienter mindre än de genomsnittliga procentuella BMD-vinster som observerades hos placebobehandlade patienter. Vid Vecka 48 var den kumulativa andelen försökspersoner med mer än eller lika med 4% minskning av BMD i ryggraden eller hela kroppen numeriskt högre för försökspersoner i TDF-gruppen jämfört med placebogruppen (Tabell 11). Som observerats i pediatriska studier av HIV-infekterade patienter påverkades inte normal skeletttillväxt (höjd) under den kliniska prövningens varaktighet .

Tabell 11 : Förändring i bentäthet från baslinjen hos barn 2 år till <12 år (försök 115 och 144)

effekterna av Viread-associerade förändringar i BMD och biokemiska markörer på långvarig benhälsa och framtida frakturrisk hos barn 2 år och äldre är okända. Den långsiktiga effekten av lägre ryggrad och total kropp BMD på skeletttillväxt hos barn 2 år och äldre, och i synnerhet effekterna av långvarig exponering hos yngre barn är okänd .

erfarenhet efter marknadsföring

följande biverkningar har identifierats vid användning av VIREAD efter godkännande. Eftersom reaktioner efter marknadsföring rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering.

immunsystemet

allergisk reaktion, inklusive angioödem

Metabolism och Nutrition

laktacidos, hypokalemi, hypofosfatemi

andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

andnöd

gastrointestinala störningar

pankreatit, förhöjt amylas, buksmärta

lever och gallvägar

leversteatos, hepatit, förhöjda leverenzymer (oftast ASAT, alat gamma GT)

hud och subkutan vävnad

hudutslag

muskuloskeletala systemet och Och bindvävssjukdomar

rabdomyolys, osteomalaki (manifesterad som skelettsmärta och som kan bidra till frakturer), muskelsvaghet, myopati

njur-och urinvägar

akut njursvikt, njursvikt, akut tubulär nekros, Fanconis syndrom, proximal renal tubulopati, interstitiell nefrit (inklusive akuta fall), nefrogen diabetes insipidus, njurinsufficiens, ökat kreatinin, proteinuri, polyuri

allmänna symtom och / eller symtom vid administreringsstället

asteni

följande biverkningar, listade under kroppssystemrubrikerna ovan kan uppstå som en följd av proximal renal tubulopati: rabdomyolys, osteomalaki, hypokalemi, muskelsvaghet, myopati, hypofosfatemi.

Läs hela FDA-förskrivningsinformationen för Viread (Tenofovirdisoproxilfumarat)