Terapia orale per la malattia di Peyronie, funziona?

Introduzione

La malattia di Peyronie (PD) è un disturbo localizzato, cicatrizzante, del tessuto connettivo del pene caratterizzato da cicatrici della tunica albuginea. Questa cicatrice anelastica fibrosa porta a dolore del pene, deformità del pene e disfunzione erettile (DE) con difficoltà nell’eseguire il coito. Francois de la Peyronie descrisse per la prima volta la condizione nel 1743 mentre era il chirurgo di Luigi XIV di Francia. Sebbene studi precedenti riportassero un’incidenza dello 0,3–0,7%, pubblicazioni recenti hanno mostrato un’incidenza complessiva del 3,2-8,9%, con oltre il 75% dei casi che si verificano negli uomini tra i 45 ei 65 anni di età (1,2). Da notare, il 10% dei pazienti manifesta l’insorgenza dei sintomi prima dei 40 anni di età (2). Inoltre, l’incidenza di PD dopo prostatectomia radicale è segnalato per essere alto come 15.9%, e un recente studio ha dimostrato che la curvatura del pene è un risultato comune (38.6%) al momento della chirurgia di impianto di protesi del pene gonfiabile per ED dopo il trattamento del cancro alla prostata (3,4).

Il trattamento per la PD inizia con una storia focalizzata e un esame fisico. Una storia dettagliata dovrebbe valutare le informazioni sull’insorgenza e la durata della malattia, l’eziologia traumatica associata, il grado di curvatura del pene, la perdita di lunghezza durante l’erezione e il livello soggettivo della funzione sessuale. Per quanto riguarda la valutazione sessuale soggettiva, questionari standardizzati come l’Indice internazionale della funzione erettile (IIEF) consentono valutazioni iniziali oggettive e soggettive e uno strumento per misurare l’efficacia durante il trattamento. L’esame fisico del sistema genito-urinario dovrebbe includere la lunghezza del pene mentre allungato, la posizione della placca e le dimensioni. Il grado di curvatura può essere valutato dal paziente che scatta fotografie del fallo eretto o mediante iniezioni vasoattive in combinazione con ultrasuoni Doppler duplex del pene.

Comprendere la storia naturale e la patogenesi della PD è importante per selezionare regimi di trattamento appropriati. Mentre la fisiopatologia non è completamente compresa, si ipotizza che l’evento istigante sia una lacerazione traumatica subclinica alla tunica albuginea. La lacrima porta ad una reazione fibrotica proliferativa, con conseguente cicatrice anelastica. Il trattamento per la PD è separato in quelli all’interno della fase acuta e quelli nella fase di stabilizzazione cronica. Il tempo di fase acuta è vagamente definito come meno di 12 mesi dalla comparsa dei sintomi. Durante questo periodo, la cicatrice del paziente continua a modificare e cambiare. La fase cronica viene determinata una volta che la curvatura del paziente è rimasta stabile per almeno 6 mesi. Mentre il trattamento chirurgico rimane il gold standard per PD, è per lo più offerto ai maschi nella fase cronica della malattia. Per quei pazienti nella fase acuta, la farmacoterapia fornisce il potenziale per migliorare la funzione, ridurre la deformità e stabilizzare la progressione della cicatrice (5). Qui, esaminiamo le attuali conoscenze disponibili per quanto riguarda le opzioni di trattamento orale per PD. È importante notare che, mentre alcune raccomandazioni elencate si basano su risultati basati sull’evidenza, altre rispecchiano l’opinione degli esperti (Tabella 1).

Tabella 1 agenti Orali per la malattia di la Peyronie
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Potassio para-aminobenxoate (POTABA)

POTABA è un composto noto per la sua antifibrotic e proprietà anti-infiammatorie che aiutano in trattamento per disturbi fibrotici come dermatomiosite, sclerodermia. Si pensa che la sua efficacia sia dovuta a una riduzione della formazione di collagene attraverso la diminuzione dei livelli di serotonina, l’aumento dell’attività delle monoamino ossidasi e l’inibizione della secrezione di glicosaminoglicano dei fibroblasti (6). Il primo uso proposto di POTABA per trattare la PD fu nel 1959 da Zarafonetis e Horrax (7). Nel 2005, Weidner et al. eseguito uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo su POTABA (51 pazienti) rispetto a placebo (52 pazienti) in pazienti PD naïve al trattamento con placca non calcificata. Il braccio di prova ha ricevuto 3 g di POTABA per via orale, 4 volte al giorno per 12 mesi. Dopo 12 mesi, i pazienti trattati con POTABA hanno avuto un miglioramento significativo delle dimensioni della placca del pene rispetto a quelli trattati con placebo. Inoltre, nei pazienti trattati con placebo è stato osservato un peggioramento della curvatura. Gli autori hanno concluso che POTABA può aiutare nella stabilizzazione del tessuto cicatriziale, che impedirebbe la progressione della curvatura (6). Non ci sono stati ulteriori studi di controllo randomizzati per valutare l’efficacia di POTABA. Ciò è forse dovuto al suo profilo di effetto collaterale, che include disturbi gastrointestinali, diarrea, epatite acuta e ipoglicemia (8).

Vitamina E

La vitamina E, un antiossidante liposolubile, inattiva i radicali liberi che saturano l’ossido nitrico (NO), mantenendo così elevati i livelli di NO attivi per consentire una corretta guarigione delle ferite. Limitando lo stress ossidativo, offre potenzialmente anche un effetto antinfiammatorio. È stato descritto per la prima volta per il trattamento della PD nel 1948 (9) e, a causa del suo basso costo e disponibilità, rimane l’agente orale più frequentemente prescritto per la PD (10). Nonostante il suo uso negli ultimi sette decenni, più disegni controllati con placebo non hanno mostrato alcun miglioramento significativo nel dolore, grado di curvatura, dimensione della placca, o la capacità di avere rapporti sessuali. Nel 1983, Pryor e Farrell completarono uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, sulla vitamina E in 40 pazienti con PD, e non riscontrarono alcun miglioramento significativo nella dimensione della placca o nella curvatura del pene (11). Inoltre, uno studio più recente nel 2007 da Safarinejad et al. fornito il più grande studio fino ad oggi valutare la vitamina E per PD. Gli autori hanno confrontato la vitamina E da sola e in combinazione con L-carnitina al placebo in 236 uomini con PD cronico precoce; classificato come paziente con dolore durante le erezioni, curvatura del pene che non interferisce con la penetrazione vaginale, cicatrice palpabile non dolorosa, lesione iperecogena sull’ecografia del pene, assenza di calcificazione e area totale della placca <2 cm2. Il gruppo 1 (58 uomini) ha ricevuto vitamina E 300 mg per via orale due volte al giorno. Il gruppo 2 (59 uomini) ha ricevuto propionil-L-carnitina, 1 g per via orale due volte al giorno. Il gruppo 3 (60 uomini) ha ricevuto vitamina E 300 mg per via orale due volte al giorno e propionil-L-carnitina 1 g per via orale due volte al giorno. Infine il gruppo 4 ha ricevuto un regime simile di placebo durante il periodo di prova di 6 mesi. Dopo la terapia, non vi è stata alcuna variazione significativa nella riduzione della curvatura del pene tra i quattro gruppi (P = 0,9), né alcuna diminuzione delle dimensioni della placca (P=0,1) (12).

Nonostante la mancanza di prove che dimostrino l’efficacia della vitamina E, viene ancora spesso prescritta e spesso somministrata in concomitanza con altre modalità di trattamento con la speranza di un ruolo sinergico. Gli effetti avversi comuni dall’uso della vitamina E includono nausea, vomito, diarrea e aumento del rischio di cancro alla prostata e eventi cerebrovascolari (13).

Colchicina

Sebbene la colchicina sia principalmente conosciuta per il suo trattamento della gotta, presenta anche proprietà che aiutano nel trattamento della PD. La colchicina depolimerizza la tubulina, inibendo così la mitosi cellulare, l’adesione dei leucociti e il trasporto del collagene. Applicando questa proprietà, la colchicina dovrebbe teoricamente diminuire la contrazione della ferita inibendo la deposizione di collagene (14). La maggior parte degli studi che valutano la colchicina hanno descritto alcuni miglioramenti nella curvatura, ma questi studi non sono stati randomizzati, né hanno fornito una misurazione oggettiva per la definizione del miglioramento. Safarinejad et al. dimostrato di essere uno dei pochi studi che hanno valutato gli effetti terapeutici della colchicina completando un singolo centro, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di 84 pazienti PD senza placche calcificate (15). I pazienti nel braccio colchicina sono stati trattati con 0,5-2,5 mg di colchicina al giorno per 4 mesi. Alla fine dello studio, il gruppo di colchicina non ha dimostrato un miglioramento oggettivo della curvatura del pene o della dimensione della placca. Altri studi hanno valutato gli effetti sinergici della colchicina con vitamina E. Prieto Castro et al. ha riportato un miglioramento significativo delle dimensioni della placca e della curvatura del pene nei pazienti che assumevano vitamina E e colchicina al giorno rispetto all’aloneprofene da solo (16). Da notare, c’erano solo 45 pazienti in questo studio e non c’era nessun braccio placebo. Tuttavia, un successivo studio retrospettivo su 100 uomini non ha esposto differenze statisticamente significative nell’efficacia per il sollievo dal dolore, la curvatura del pene o la dimensione della placca tra colchicina e colchicina combinata con vitamina E (17).

Tamoxifene

Il tamoxifene è un antagonista non steroideo del ricevitore dell’estrogeno. Nel trattamento di PD, è stato indicato per diminuire la fibrogenesi nella tunica albuginea via modulando il rilascio di TGF-β liberato dal fibroblasto (18). Ralph et al. prima proposto il suo trattamento nel 1992 a seguito di uno studio incontrollato che ha dimostrato un miglioramento della deformità del pene per 11 su 31 uomini. Tuttavia, questi risultati non sono stati riproducibili quando il tamoxifene è stato valutato in uno studio prospettico controllato con placebo in 25 pazienti con PD senza placche calcificate. Nonostante l’uso di 20 mg di tamoxifene due volte al giorno, non vi è stato alcun miglioramento significativo nel dolore, nella curvatura o nella dimensione della placca rispetto al placebo (19).

Carnitina

La carnitina è un inibitore dell’acetil coenzima-A che consente la diminuzione della formazione di radicali liberi durante i periodi di stress cellulare. Nel 2001, Biagiotti et al. eseguito uno studio randomizzato di 96 pazienti PD a L-carnitina contro tamoxifene. I risultati hanno mostrato un significativo miglioramento della curvatura del pene nel gruppo L carnitina (20). Come già detto, lo studio Safarinejad 2007 a 4 bracci (vitamina E, carnitina, vitamina E e carnitina e placebo) non ha dimostrato alcun miglioramento significativo nella curvatura del pene, nella dimensione della placca o nel dolore (12).

Acidi grassi Omega 3

Simili ad altri agenti orali, gli acidi grassi omega-3 sono stati valutati nel trattamento della PD a causa delle sue note proprietà antinfiammatorie. Nel 2009, Safarinejad et al. hanno pubblicato i loro risultati su uno studio prospettico, randomizzato in doppio cieco con acidi grassi omega-3 contro placebo. Un totale di 224 pazienti con PD in stadio cronico precoce sono stati randomizzati a 1.84 g di supplementazione giornaliera di omega-3 verso placebo per 6 mesi. I pazienti sono stati valutati con IIEF-5 e PDDU prima e dopo i 6 mesi di trattamento. Sfortunatamente, non vi è stato alcun miglioramento significativo per quanto riguarda il volume della placca, la curvatura del pene, il dolore durante l’erezione e la funzione erettile (21). Attualmente, vi è una mancanza di dati per supportare un effetto benefico della supplementazione di omega-3 nella fase cronica precoce della PD.

Procarbazina

La procarbazina è un farmaco chemioterapico alchilante spesso usato per trattare il linfoma del SNC, il linfoma di Hodgkin e gliomi di alta qualità. Nel 1968, Aron et al. osservato una regressione della malattia di Dupuytren in pazienti sottoposti a trattamento della malattia di Hodgkin con procarbazina, suggerendo così il suo uso in una malattia con proliferazione del tessuto connettivo (22). Con questa premessa, negli anni ‘ 70, Byström propose la procarbazina per il trattamento della PD, ma studi successivi non rivelarono alcun beneficio oggettivo. Inoltre, gli studi hanno rivelato effetti collaterali significativi del farmaco citotossico e si è raccomandato di non essere utilizzato nella malattia benigna della PD. Gli effetti collaterali includono mielosoppressione, epatotossicità, affaticamento, disturbi gastrointestinali e disturbi del SNC (23,24).

Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (inibitori della PDE-5)

Sebbene gli inibitori della PDE-5 siano comunemente considerati come un trattamento per la DE, studi recenti hanno dimostrato il suo potenziale uso nel trattamento della PD in pazienti con o senza ED. Gli inibitori di PDE-5 aumentano il monofosfato ciclico della guanosina (cGMP) inibendo la degradazione di cGMP a GMP. Con l’aumento di cGMP e NO, la sintesi e la deposizione del collagene sono inibite e si verifica l’apoptosi del fibroblasto e del miofibroblasto (25). A causa di questa proprietà, gli inibitori PDE-5 possono rivelarsi vantaggiosi per il rimodellamento della cicatrice. In un modello di PD nel ratto, il sildenafil ha dimostrato di causare una significativa riduzione del rapporto collagene-fibroblasti nella tunica albuginea e delle dimensioni della placca (25). Chung e colleghi studiano l’uso di tadalafil per il trattamento della PD in soggetti umani. Hanno riferito che 2.5 mg di tadalafil al giorno per 6 mesi hanno portato alla risoluzione della cicatrice del setto nel 69% (24/35) dei pazienti senza placca del pene palpabile. Solo il 10% del braccio non trattato ha notato la risoluzione della cicatrice. È importante ricordare che la cicatrice del setto non era clinicamente palpabile e la maggior parte dei pazienti in questo studio non aveva curvatura (26). Più recentemente, uno studio del 2014 ha riportato esiti di trattamento di pazienti con PD che utilizzavano 50 mg di sildenafil al giorno o 400 UI di vitamina E per 3 mesi. Dopo 12 settimane, entrambi i gruppi hanno mostrato una riduzione simile del volume della placca e della curvatura del pene che era statisticamente significativa. Le differenze tra i due gruppi, tuttavia, non erano statisticamente significative. La coorte di sildenafil ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nei punteggi IIEF e nella riduzione del dolore rispetto alla sola vitamina E (27). Uno studio su larga scala in doppio cieco con placebo dovrebbe essere fatto e convalidare il beneficio clinico dell’inibitore della PDE – 5, ma la ricerca attuale è promettente (Tabella 2).

Tabella 2 Studi sul trattamento degli inibitori della PDE-5 per la malattia di Peyronie
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L-arginina

L-arginina è un precursore NO che stimola la NO sintasi. Ciò causa un aumento di NO e una riduzione del fibroblasto dovuta all’apoptosi. Si pensa che queste due proprietà siano i meccanismi alla base della L-arginina come agente antifibrotico (25). Come già detto, Valente et al. placche del pene valutate in modelli di ratto trattati con inibitori della PDE-5, ma anche con l-arginina. Analogamente agli inibitori della PDE-5, la L-arginina ha mostrato una significativa riduzione delle dimensioni della placca e del rapporto tra collagene e fibroblasti (25). Uno studio successivo di Medeiros et al. dimostrato che l’arginina ha anche un effetto protettivo contro la formazione di tessuto cicatriziale quando si sottopone il pene dei ratti alla radiazione pelvica (28). Nel 2012, Abern et al. notato una tendenza verso il miglioramento della curvatura nei pazienti con PD trattati con terapia di trazione del pene in combinazione con verapamil intralesionale, L-arginina orale e pentossifillina orale (PTX) (29). Mentre questo studio ha numerose variabili che potrebbero contribuire al miglioramento della curvatura, dimostra di essere uno dei pochi studi sull’uomo in cui la L-arginina è stata usata per trattare la PD. Dati questi risultati, la L-arginina può rivelarsi una preziosa opzione di trattamento per la PD, ma sono necessari ulteriori studi sull’uomo.

Pentossifillina (PTX)

Sebbene la maggior parte dei farmaci orali studiati per il trattamento della PD abbia mostrato risultati scarsi o indeterminati in studi controllati, PTX è andata molto meglio. PTX è un derivato della xantina che funziona come un inibitore non specifico della fosfodiesterasi con proprietà antinfiammatorie e anti-fibrogene note (30). È stato proposto per il trattamento della PD a causa di uno studio in vitro che mostra che previene la proliferazione dei fibroblasti tunica albuginea, attenua la deposizione di collagene mediata da TGF-B, riduce la deposizione di elastina e aumenta l’attività fibrinolitica (31-33). Date queste proprietà, uno studio del 2010 in doppio cieco, controllato con placebo, ha cercato di determinare l’effetto della PTX in pazienti con PD cronica precoce (30). Duecentoventotto pazienti sono stati randomizzati a ricevere 400 mg di PTX a rilascio prolungato verso placebo per 6 mesi. La maggior parte dei partecipanti aveva fallito almeno un precedente trattamento con PD. Il gruppo placebo aveva 4 volte più probabilità (42%) di avere una progressione della malattia rispetto al braccio di trattamento (11%). Inoltre, il gruppo PTX ha mostrato un miglioramento significativo sia nelle misure oggettive che soggettive; (I) miglioramento della curvatura del pene misurata mediante ultrasuoni duplex prima e dopo l’iniezione corporale con prostaglandina E1; (II) volume della placca e (III) punteggi IIEF (30). Studi più recenti hanno valutato PTX orale in combinazione con antiossidanti orali, PTX intralesionale e verapamil intralesionale con risultati variabili (34,35). Mentre PTX rimane un forte concorrente per il trattamento PD, ulteriori grandi studi multicentrici dovranno essere conclusi per garantire che i risultati siano riproducibili (Tabella 3).

Tabella 3 Studi sul trattamento con pentossifillina per la malattia di Peyronie
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Conclusioni

Nonostante decenni di ricerca sulla PD, l’eziologia e la fisiopatologia definitive non sono state completamente chiarite. Mentre la terapia chirurgica rimane il gold standard per la PD cronica grave, c’è una miriade di altre opzioni di trattamento meno invasive, vale a dire farmaci orali e intralesionali. Qui, abbiamo esaminato gli agenti orali per lo più comunemente prescritti o discussi per il trattamento della PD. Sebbene un certo numero di studi ben progettati abbiano scoperto risposte positive con farmaci orali, la loro piccola dimensione del campione limita la potenza e la riproducibilità dello studio. Attualmente, le linee guida dell’American Urological Association affermano che i medici non dovrebbero offrire terapia orale con vitamina E, tamoxifene, acido grasso omega-3 o combinazione di vitamina E con L-carnitina. Allo stesso modo, la Consultazione internazionale del 2010 sulla medicina sessuale non ha supportato l’uso clinico di routine di agenti orali per la PD (5). Due farmaci orali non limitati dalle linee guida sono inibitori della PDE – 5 e PTX. Ulteriori ricerche su PDE – 5 e PTX, per includere grandi studi multicentrici in doppio cieco, con controllo randomizzato, sono necessarie per determinare la loro efficacia. Entrambe le classi di farmaci danno speranza all’assenza di farmaci orali consentiti per il trattamento della PD.

Riconoscimenti

Nessuno.

Nota a piè di pagina

Conflitti di interesse: Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

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