L’emocromatosi ereditaria (HH) è una malattia autosomica recessiva del metabolismo del ferro con una frequenza portante di circa 1 su 10 individui di origine nord europea. La malattia è caratterizzata da un tasso accelerato di assorbimento del ferro intestinale e progressiva deposizione di ferro in vari tessuti. Il sovraccarico di ferro può causare cirrosi epatica, carcinoma epatocellulare, diabete mellito, artropatia e cardiomiopatia. Tali complicazioni possono generalmente essere prevenute dalla flebotomia e i pazienti hanno un’aspettativa di vita normale se trattati prima che si verifichi un danno d’organo.
Per gli individui con sintomi clinici coerenti con HH o prove biochimiche di sovraccarico di ferro, una diagnosi di HH si basa in genere sui risultati della saturazione di transferrina-ferro e della concentrazione di ferritina sierica. Il test molecolare può essere fatto per confermare la diagnosi.
La maggior parte dei pazienti con HH presenta mutazioni nel gene HFE. Sovraccarico di ferro clinicamente significativo può verificarsi anche in assenza di mutazioni HFE note, quindi un test HFE negativo non esclude una diagnosi di sovraccarico di ferro o emocromatosi.
La mutazione più comune nel gene HFE è C282Y (esone 4, 845G-> A). L’omozigosi per la mutazione C282Y è associata con 60% – 90% di tutti i casi di HH. Inoltre, dal 3% all ‘ 8% degli individui affetti da HH sono eterozigoti per questa mutazione. Queste frequenze mostrano variabilità tra diverse popolazioni, con la più alta frequenza osservata in individui di ascendenza nordeuropea. La penetranza per elevati indici di ferro sierico tra gli omozigoti C282Y è relativamente alta, ma non al 100%. Tuttavia, la penetranza per i punti finali clinici caratteristici (come diabete mellito, cirrosi epatica e cardiomiopatia) è piuttosto bassa. Non esiste un test in grado di prevedere se un omozigote C282Y svilupperà sintomi clinici.
La mutazione H63D (esone 2, 187C – > G) è associata a HH, ma gli effetti clinici effettivi di questa mutazione sono incerti. L’omozigosità per H63D è insufficiente per causare un sovraccarico di ferro clinicamente significativo in assenza di ulteriori fattori modificanti. Tuttavia, l’eterozigosità composta per C282Y / H63D è stata associata ad un aumento delle concentrazioni epatiche di ferro. Circa l ‘ 1-2% degli individui con questo genotipo svilupperà evidenza clinica di sovraccarico di ferro. Mentre gli individui con questo genotipo possono avere indici di ferro aumentati, la maggior parte non svilupperà la malattia clinica senza fattori di comorbidità (steatosi, diabete o consumo eccessivo di alcol).
Il significato clinico di una terza mutazione HFE, S65C (esone 2, 193A->T), sembra essere minimo. Questa rara variante mostra una penetranza molto bassa. L’eterozigosità composta per C282Y e S65C può conferire un basso rischio di HH lieve. Gli individui che sono eterozigoti per S65C e gli alleli wild-type o H63D non sembrano essere ad un rischio aumentato per HH. La mutazione S65C è riportata solo quando fa parte del genotipo C282Y/S65C.