Abstract
I leiomiomi, noti anche come fibromi uterini, sono un tumore benigno comune nelle donne in età riproduttiva. Queste lesioni interrompono la funzione dell’utero causando menorragia e pressione pelvica, nonché disturbi riproduttivi. Queste donne rappresentano una vera sfida per i medici nel tentativo di scegliere il trattamento adatto per ogni paziente. L’età del paziente, l’interesse per la conservazione della fertilità e la posizione e le dimensioni del leiomioma sono tutti fattori da prendere in considerazione al momento di decidere l’opzione terapeutica preferibile. Negli ultimi decenni, il trattamento chirurgico è stato l’unico trattamento affidabile a lungo termine disponibile. Una varietà di approcci chirurgici sono stati sviluppati nel corso degli anni, ma questi sviluppi sono venuti a scapito di altre opzioni di trattamento. Il trattamento medico classico comprende agonisti e antagonisti dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Questi agenti sono ben noti per il loro limitato effetto clinico così come il loro ampio spettro di effetti collaterali, ispirando la necessità di nuovi trattamenti farmacologici. Negli ultimi anni sono stati riportati risultati promettenti con l’uso di modulatori selettivi del recettore del progesterone (SPRM). Studi clinici a lungo termine hanno mostrato una riduzione del sanguinamento e il restringimento della massa leiomioma. Questi risultati infondono speranza per le donne che soffrono di leiomiomi sintomatici che cercano un’opzione medica efficace e a lungo termine per la loro condizione.
1. Introduzione
I leiomiomi uterini, chiamati anche fibromi, sono la forma più comune di tumori ginecologici benigni . Questi sono tumori sensibili agli ormoni con origine clonale, derivati da cellule muscolari lisce miometriali e fibroblasti del tessuto connettivo. I leiomiomi presentano caratteristicamente anche un tessuto fibrotico incapsulato all’interno della parete dell’utero che si verifica nel 77% di tutte le donne con una maggiore incidenza nelle donne afroamericane .
I leiomiomi sono comunemente classificati in 3 sottogruppi in base alla loro posizione nell’utero: subserosale, intramurale e sottomucosa. Un sistema di classificazione dettagliato è stato pubblicato da FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) (Figura 1), con particolare attenzione alla posizione del fibroma .
I fattori di rischio più riconosciuti per lo sviluppo di leiomiomi sono menarca precoce, nulliparità, aumento della frequenza delle mestruazioni, storia di dismenorrea, storia familiare di leiomiomi, discendenza africana, obesità, età (picco di incidenza a 40-50) e condizioni mediche come diabete e ipertensione . Atteggiamenti comportamentali come la dieta con un elevato consumo di carne o alcol possono anche aumentare il rischio, al contrario del fumo che diminuisce il rischio .
In molti casi i leiomiomi sono asintomatici e vengono diagnosticati incidentalmente all’esame clinico o all’imaging. Solo il 20-50% delle donne soffre di una varietà di sintomi, di solito in base alla posizione e alle dimensioni della massa . I sintomi sono talvolta significativi e possono essere suddivisi in diverse categorie: menorragia, manifestazioni che occupano spazio e disturbi riproduttivi . Le donne che soffrono di leiomiomi sintomatici hanno una qualità di vita e una produttività significativamente più basse legate alla salute: il 43% subirà un impatto sulla vita sessuale, il 28% subirà un impatto sulle prestazioni sul lavoro e il 27% sarà influenzato dai sintomi come questione sociale nelle relazioni e nella famiglia . Un miglioramento della qualità della vita è stato dimostrato dopo il trattamento con leiomioma, sottolineando la grande necessità di un ampio spettro di opzioni terapeutiche.
Fino a poco tempo fa, nonostante una grande quantità di ricerca che comporta l’investimento di risorse sostanziali l’obiettivo di trovare un trattamento medico efficace è sfuggito alla comunità scientifica. Al giorno d’oggi, i leiomiomi uterini rimangono l’indicazione primaria per l’isterectomia nelle donne in età riproduttiva in America .
Recentemente, sono emersi un grande cambiamento e speranza. I modulatori selettivi del recettore del progesterone (SPRM) sono stati offerti come terapia medica efficace per i leiomiomi, con effetti collaterali minimi e risultati promettenti a lungo termine. In questo documento, esaminiamo queste nuove modalità farmacologiche e le opportunità che offrono a una vasta popolazione di donne che hanno bisogno di trattamenti medici alternativi.
2. Eziologia
Nonostante anni di ricerca la patogenesi dei leiomiomi rimane poco chiara. Chiaramente, il miglioramento della deposizione della matrice extracellulare (ECM) svolge un ruolo importante nella formazione dei fibromi uterini . Norian et al. si ipotizza che lo stress meccanico possa mettere in moto una cascata di eventi che portano a un’eccessiva deposizione di ECM che può portare alla formazione di fibromi uterini . Diversi percorsi molecolari e fattori genetici sono stati suggeriti come elementi chiave nello sviluppo dei fibromi uterini e hanno suscitato molto dibattito sui possibili trattamenti per inibire la crescita dei fibromi uterini. Gli inibitori della tirosina chinasi (TKI), gli inibitori della chinasi ciclina-dipendente (CDK), gli inibitori dell’aromatasi e gli agenti antiproliferativi sono solo un elenco parziale di meccanismi biologici mirati a soluzioni farmaceutiche per il trattamento dei fibromi uterini . Purtroppo, anche se in teoria la maggior parte di questi trattamenti hanno merito biologico per loro, i risultati clinici sono stati deludenti.
Nel corso degli anni l’estrogeno è stato considerato il principale colpevole responsabile della loro crescita. Studi recenti hanno chiarito che anche il progesterone è un attore importante nella crescita del leiomioma. Le osservazioni cliniche che hanno tradizionalmente sostenuto l’ipotesi degli estrogeni supportano anche l’ipotesi che il progesterone sia coinvolto nella patogenesi dei leiomiomi. Simile ai livelli dell’estrogeno, i livelli del progesterone sono elevati durante gli anni riproduttivi, diminuiti durante la menopausa e soppressi durante la terapia dell’agonista di GnRH . Uno dei primi rapporti per connettersi tra progesterone e leiomiomi era nel 1949 quando Segaloff et al. osservato aumento della cellularità nella struttura istologica dei leiomiomi in 6 pazienti trattati con 20 mg di progesterone al giorno durante i giorni 30-128 . Successivamente, Tiltman ha mostrato un’attività mitotica significativamente più elevata nei leiomiomi di donne trattate con medrossiprogesterone acetato rispetto a un gruppo non trattato . Kawaguchi et al. nel loro studio ha studiato l’influenza del ciclo mestruale sul tasso di mitosi dei fibromi uterini . Hanno riportato un conteggio mitotico significativamente più alto nella fase secretoria, suggerendo che la crescita dei fibromi è influenzata dal progesterone. In un altro studio Lamminen et al. rispetto attività proliferativa dei fibromi uterini di donne diverse, mostrando che, nelle donne in postmenopausa senza terapia ormonale sostitutiva (HRT) o con estrogeni solo come HRT, bassa attività proliferativa è stata dimostrata . D’altra parte, la donna in postmenopausa trattata con estrogeni e progesterone come HRT ha mostrato un indice proliferante uguale a quello osservato nelle donne in premenopausa. Brandon et al. dimostrato che rispetto al miometrio adiacente c’è un aumento dell’espressione dell’acido ribonucleico del recettore del progesterone, così come il livello di proteina del recettore del progesterone nel tessuto leiomioma . Nello stesso studio un tasso significativamente più alto dell’antigene Ki-67 di proliferazione è stato trovato in tessuto di leiomioma, suggerente che la segnalazione amplificata progesterone-mediata è strumentale nella crescita anormale di questi tumori.
Oltre alle prove biochimiche e istologiche a sostegno del ruolo del progesterone nella patogenesi dei leiomiomi, esistono prove cliniche convincenti a sostegno di questa ipotesi. Nel 1961 Mixson e Hammond hanno riferito che norethynodrel causa l’allargamento rapido ma reversibile dei leiomiomi uterini . Friedman et al. così come Carr et al. dimostrato che l’acetato di medrossiprogesterone inibisce la capacità dell’ipoestrogenismo indotto da agonisti del GnRH di ridurre i leiomiomi uterini . In un altro studio prospettico Friedman et al. suggerito che il noretindrone ad alte dosi può invertire l’efficacia del restringimento del leiomioma indotto da agonisti del GnRH in un’azione dose-dipendente .
Nel 2013, Bulun ha suggerito una nuova teoria, mostrando l’influenza delle cellule staminali muscolari lisce e del progesterone nello sviluppo dei leiomiomi . Sulla base di queste ipotesi sembra che i difetti genetici a livello cellulare del muscolo liscio miometriale siano fondamentali nella formazione del leiomioma. Mutazioni puntiformi nella subunità complessa del mediatore 12 (MED12) e nel gruppo ad alta mobilità ALL’hook 2 (HMGA2) sono state collegate allo sviluppo del fibroma uterino e possono essere il passo preliminare che porta alla tumorigenesi . I cambiamenti genetici installati da questo incidente fondamentale possono successivamente portare alla modifica della trasduzione della via del segnale che coinvolge la beta-catenina e il fattore di crescita del tumore-beta (TGF-beta). Si pensa che queste proteine regolino la proliferazione cellulare portando infine all’espansione clonale e alla crescita dei fibromi uterini. Queste cellule muscolari lisce rimangono sensibili agli estrogeni e al progesterone e vengono attivate durante l’attivazione del recettore dal ligando appropriato.
Il recettore per il progesterone presenta un potenziale bersaglio per il trattamento farmacologico dei leiomiomi. Quando attivato agisce come un importante fattore di trascrizione per la crescita del fibroma uterino . Quando legato dall’antiprogestina RU-486 il recettore del progesterone inizia una serie di eventi che terminano con l’aumento del fattore Kruppel-like 11 (KLF11). L’aumento dei livelli di questo gene soppressore del tumore è stato collegato all’inibizione della proliferazione dei fibromi . A livello nucleare cellulare il legame del progesterone al recettore del progesterone ha anche dimostrato di aumentare i livelli del linfoma a cellule B della proteina antiapoptotica-2 (BCL2) che a sua volta stordisce la morte cellulare e porta alla crescita del fibroma .
L’effetto completo del complesso del recettore progesterone-progesterone sulle cellule staminali e sulle cellule differenziate nei fibromi uterini è ancora poco conosciuto. Si sospetta che il legame del progesterone al recettore del progesterone provochi cambiamenti a livello genetico ed epigenetico che portano alla propagazione e alla proliferazione di questi tumori benigni . A causa del ruolo fondamentale del progesterone nella patogenesi della crescita del leiomioma, i ricercatori e le aziende farmaceutiche si sono concentrati sulla ricerca di composti che potrebbero inibirne l’effetto. Questi sforzi hanno portato avanti i modulatori selettivi del recettore del progesterone (SPRM) che finora hanno mostrato risultati promettenti.
3. Terapia chirurgica
Scegliere il trattamento appropriato per i fibromi uterini non è un compito facile. Molti parametri devono essere presi in considerazione tra cui l’età del paziente, il desiderio di conservazione della fertilità e la capacità di sottoporsi a un intervento chirurgico . Ad oggi, la chirurgia rimane la principale opzione di trattamento per le donne sintomatiche con leiomiomi uterini . Le opzioni di trattamento chirurgico includono isterectomia, miomectomia mediante laparoscopia, chirurgia robotica o laparotomia e miomectomia mediante isteroscopia. Gli studi prospettici riguardanti le tecniche chirurgiche e i risultati a lungo termine con la valutazione dei sintomi sono scarsi, rendendo difficile raccomandare un’opzione di trattamento rispetto all’altra. I rischi e i benefici per ogni opzione di trattamento devono essere presentati al paziente, permettendole di raggiungere una decisione informata con un adeguato coordinamento delle aspettative.
Sebbene le molte tecniche chirurgiche oggi disponibili, l’isterectomia rimane ancora l’opzione definitiva del trattamento per i fibromi uterini. Adatto a pazienti per i quali la fertilità non è più un problema da prendere in considerazione, l’isterectomia offre bassi tassi di reintervento e alti tassi di sollievo dai sintomi . L’isterectomia ha alcuni aspetti negativi notevoli. Pubblicato nel 1994, lo studio sulla salute delle donne del Main ha menzionato che solo il 72% delle donne ha riportato un miglioramento dei sintomi causati dai fibromi uterini . In altri studi l’isterectomia addominale ha dimostrato di correlare con tassi più elevati di complicanze maggiori rispetto ad altri trattamenti invasivi come l’embolizzazione dell’arteria uterina . L’isterectomia senza dubbio continuerà ad essere il trattamento di scelta per alcune donne anche se c’è posto per studi randomizzati controllati con follow-up a lungo termine che si spera aiuterà a valutare il vero valore di questa procedura.
Nei casi in cui si desidera la conservazione della fertilità, la miomectomia rimane il trattamento di scelta . L’approccio addominale per questa procedura include laparotomia e laparoscopia, nonché metodi robotici o quando possibile miomectomia isteroscopica. Sebbene considerata tecnicamente impegnativa, la miomectomia laparoscopica presenta diversi vantaggi rispetto alla miomectomia aperta. Donnez et al. così come molti altri hanno mostrato un recupero più veloce con meno morbilità postoperatoria per i pazienti sottoposti a miomectomia laparoscopica rispetto all’approccio aperto. Questi vantaggi non sono venuti a scapito dei risultati riproduttivi e del tasso di recidiva che erano simili per le due procedure .
4. Terapia medica
4.1. Terapia medica attuale
Nel corso degli anni sono stati suggeriti vari trattamenti medici basati sulla comprensione biologica della crescita dei fibromi. La maggior parte dei trattamenti fino ad oggi sono caduti breve nel dare una vera soluzione a lungo termine per le donne che soffrono di fibromi uterini. Due delle terapie più comuni sono agonisti o antagonisti del GnRH e inibitori dell’aromatasi.
4.1.1. Agonisti e antagonisti del GnRH
Fino a poco tempo fa, gli agonisti del GnRH erano il trattamento farmacologico più efficace per i leiomiomi. Gli agonisti del GnRH hanno un’azione diretta sull’ipofisi, inducendo la downregolazione e la desensibilizzazione dei recettori del GnRH, producendo uno stato ipogonadotropico con conseguente riduzione dell’estradiolo e del progesterone . Gli agonisti del GnRH sono stati trovati per diminuire il sanguinamento uterino, migliorare i parametri ematologici, gestire i sintomi di menometrorragia, dismenorrea e disagio pelvico e ridurre le dimensioni dell’utero e del leiomioma . Tuttavia, questo trattamento non può essere somministrato per un lungo periodo di tempo a causa dei molti effetti collaterali che lo accompagnano tra cui perdita ossea, vampate di calore, disturbi del sonno, secchezza vaginale, mialgia, artralgia e possibile compromissione dell’umore e della cognizione .
Una recensione pubblicata nel 2015 ha trovato prove di qualità da bassa a moderata che la terapia add-back con tibolone, raloxifene, estriolo e ipriflavone aiuta a preservare la densità ossea e che l’acetato di medrossiprogesterone (MPA) e tibolone possono ridurre i sintomi vasomotori. Il volume uterino più grande è stato un effetto avverso associato ad alcune terapie add-back (MPA, tibolone e estrogeni coniugati) . Al termine del trattamento vi è una ripresa delle mestruazioni e del volume uterino pretrattamento . Numerosi effetti collaterali e benefici temporanei hanno indotto gli agonisti del GnRH ad essere utilizzati principalmente nella configurazione preoperatoria. Una revisione sistemica ha rilevato che l’uso di agonisti del GnRH per tre o quattro mesi prima della chirurgia del fibroma riduce sia il volume uterino che la dimensione del fibroma. Gli agonisti del GnRH sono utili nella correzione dell’anemia da carenza di ferro preoperatoria (se presente) e riducono la perdita di sangue intraoperatoria. Se la dimensione uterina è tale che è prevista un’incisione della linea mediana, questo può essere evitato in molte donne con l’uso di agonista GnRH. Per le donne sottoposte a isterectomia, una procedura vaginale è più probabile dopo l’uso di questi agenti . Un altro inconveniente di questa terapia è che prima della downregulation dei recettori GnRH c’è un aumento del livello di estrogeni (flare-up) che potrebbe aggravare i sintomi.
Gli antagonisti del GnRH ottengono risultati clinici simili a quelli degli agonisti, ma con insorgenza più rapida a causa della mancanza di riacutizzazione iniziale osservata con gli agonisti del GnRH. Tuttavia, questi agenti non sono disponibili come trattamenti a lungo termine, richiedono iniezioni giornaliere e non sono stati adottati come terapia comune per i leiomiomi .
4.1.2. Inibitori dell’aromatasi
L’inibizione dell’enzima aromatasi è stata ipotizzata come un meccanismo chiave nella regolazione della crescita dei fibromi ormono-dipendenti inibendo la produzione di estradiolo. L’estradiolo, attraverso il recettore dell’estrogeno α, induce la produzione del recettore del progesterone che è essenziale per la risposta del tessuto fibroso al progesterone; questa risposta include una maggiore sopravvivenza cellulare, proliferazione cellulare e miglioramento della matrice extracellulare . Tuttavia, una recente revisione di Cochrane sull’uso degli inibitori dell’aromatasi ha concluso che non vi erano prove a sostegno dell’uso di questi agenti come terapia medica per il trattamento dei fibromi uterini .
4.2. I modulatori selettivi del ricevitore del progesterone (SPRM)
SPRM sono una famiglia di sostanze che sono conosciute per incorporare sia un agonista che una risposta dell’antagonista sul ricevitore per progesterone (figura 2) . Questa risposta è mediata da molti corecettori e cofattori ed è stato dimostrato di mettere a nudo un effetto favorevole sulla crescita e lo sviluppo di leiomiomi . Questa logica ha portato le aziende farmaceutiche a investire nella ricerca di questi composti che portano a una serie di prodotti destinati a contrastare la crescita dei leiomiomi. In una recente pubblicazione abbiamo elaborato il loro grande potenziale e l’importante ruolo che questi composti possono svolgere nel prossimo futuro . Asoprisnil, mifepristone e ulipristal acetato sono alcuni esempi di farmaci che hanno dimostrato di essere efficaci nel ridurre le dimensioni dei leiomiomi e ridurre i sintomi correlati ai leiomiomi .
Ulipristal acetato è il più recente SPRM ed è stato oggetto di indagini approfondite nel tentativo di analizzare il suo successo nel trattamento dei fibromi uterini. Questo composto evoca un effetto antiproliferativo sulle cellule di leiomioma oltre ad avere un buon profilo di sicurezza con un regime facile da usare di una pillola al giorno . Quindi, è facile capire l’entusiasmo nella comunità scientifica riguardo a questo potenziale trattamento. Nello studio PEARL I i pazienti con leiomiomi sintomatici sono stati trattati con placebo, 5 mg o 10 mg di ulipristal acetato per una durata di 13 settimane . I risultati di questo studio hanno mostrato un chiaro vantaggio per il trattamento con ulipristal acetato con controllo del sanguinamento mestruale nel 92% delle donne che hanno ricevuto una dose di 10 mg di ulipristal acetato rispetto al 19% nel gruppo placebo. Non c’era differenza tra i gruppi per quanto riguarda gli effetti avversi. Il volume del leiomioma, misurato mediante risonanza magnetica, è stato ridotto di una percentuale di riduzione mediana del 21.2% per i pazienti trattati con 10 mg di ulipristal acetato. L’efficacia del trattamento è stata dimostrata sia con misure oggettive (dimensioni del leiomioma) che soggettive (disagio del paziente) con risultati incoraggianti.
Successivamente, è stato condotto uno studio che ha confrontato l’efficacia di ulipristal acetato e di un agonista del GnRH. Lo studio PEARL II, uno studio prospettico randomizzato, ha incluso donne affette da fibromi uterini sintomatici che hanno ricevuto un’iniezione intramuscolare di leuprolide acetato o un trattamento con ulipristal acetato (5 o 10 mg) . Il sanguinamento mestruale è stato controllato per i pazienti che hanno ricevuto 10 mg e 5 mg di ulipristal acetato nel 98 e 90 percento, rispettivamente. Il tempo medio di amenorrea per questi 2 gruppi era di 5 e 7 giorni, rispettivamente. Per il gruppo leuprolide acetato, il controllo del sanguinamento mestruale è stato raggiunto nell ‘ 89% con un tempo medio di amenorrea di 21 giorni. La differenza nel tempo medio all’amenorrea era statisticamente significativa tra i gruppi. Per quanto riguarda la riduzione delle dimensioni uterine, il leuprolide acetato è risultato superiore rispetto all’ulipristal acetato. Le vampate di calore sono state un effetto collaterale degno di nota documentato nel 40% dei pazienti trattati con leuprolide acetato rispetto al 10% delle donne nel gruppo ulipristal acetato. Le conclusioni di questo studio includono l’acetato di ulipristal che non è inferiore all’acetato di leuprolide per quanto riguarda l’effetto terapeutico sui leiomiomi sintomatici con meno effetti collaterali. Nel seguente studio (PEARL III) ulipristal acetato è stato valutato per quanto riguarda la sua capacità di indurre un effetto a lungo termine per il trattamento dei fibromi uterini. Due cicli di trattamento di 12 settimane con ulipristal acetato 5 e 10 mg sono stati somministrati a 451 pazienti arruolati nello studio . L’amenorrea è stata raggiunta nei gruppi 5 e 10 mg rispettivamente nel 62 e nel 73 percento. Durante 2 cicli di trattamento oltre l ‘ 80% dei pazienti ha raggiunto un sanguinamento controllato. Le riduzioni mediane dal basale nel volume dei fibromi sono state rispettivamente del 54 e del 58% per i gruppi da 5 mg e 10 mg. Il trattamento è stato ben tollerato con meno del 5% delle donne che hanno abbandonato il trattamento a causa di effetti avversi. I ricercatori riassumono che ripetuti cicli di trattamento di 12 mesi sono efficaci nel controllo del sanguinamento e nella riduzione delle dimensioni dei fibromi, nonché nel miglioramento della qualità della vita (QOL) nei pazienti affetti da fibromi uterini sintomatici .
La fertilità è un problema importante nelle donne con leiomiomi. I dati relativi a 21 pazienti che hanno cercato di rimanere incinta dopo la terapia UPA (studi PEARL II e PEARL III) hanno mostrato che 15 donne (71%) sono riuscite a concepire, risultando in un totale di 18 gravidanze. Sei donne hanno avuto un aborto spontaneo e 12 gravidanze hanno portato alla nascita dal vivo di 13 bambini sani. L’alto tasso di aborti spontanei può essere spiegato dall’età media della popolazione (38 anni). Nonostante i cambiamenti ormonali attesi durante la gravidanza, non è stata osservata alcuna ricrescita di leiomiomi nelle donne in gravidanza dopo la cessazione del trattamento con UPA.
All’inizio di quest’anno è stato pubblicato un nuovo studio multicentrico, prospettico, non-convenzionale (PREMYA). Sono state arruolate un totale di 1473 donne con sintomi da moderati a gravi che hanno ricevuto un trattamento preoperatorio con UPA (5 mg al giorno per 3 mesi). I dati sono stati raccolti ogni 3 mesi per un periodo di 12 mesi dalla sospensione del trattamento. Tutti i pazienti sono stati programmati per un intervento chirurgico, ma solo il 38,8% ha subito un intervento chirurgico. La valutazione del medico ha indicato che il 60,1% dei pazienti era “molto” o “molto” migliorato a 3 mesi.
È stato mostrato un buon profilo di sicurezza. È stato menzionato solo un grave effetto avverso. Ha coinvolto una diagnosi di leiomiosarcoma dopo isterectomia. Solo 56 (3,8%) pazienti hanno interrotto l’assunzione del farmaco a causa di effetti collaterali. Questo studio rafforza i risultati precedenti che dimostrano che la qualità della vita e del dolore sono altamente migliorate dal trattamento UPA pur mantenendo un buon profilo di sicurezza.
In conclusione, gli SPRM stanno cambiando il modo in cui i medici trattano i fibromi uterini. Mentre la terapia chirurgica rimane l’unico trattamento definitivo, SPRM offrire caregivers una valida opzione per il trattamento di questa patologia comune.
Disclosure
H. H. Chill e M. Safrai sono co-primi autori.
Conflitti di interesse
Non ci sono stati conflitti di interesse.
Contributi degli autori
H. H. Chill e M. Safrai contribuirono ugualmente a questo lavoro.