EFFETTI COLLATERALI
Le seguenti reazioni avverse gravi sono descrittesotto e altrove nell’etichettatura:
- Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML)
- Infezioni da Herpes
- Epatotossicità
- Ipersensibilità/Formazione di Anticorpi
- Immunosoppressione/Infezioni
Studi Clinici Esperienza
Perché gli studi clinici sono condotti in varie esigenze condizioni, reazioni avverse dei tassi osservati in studi clinici di adrug non può essere direttamente confrontato con i tassi di negli studi clinici di anotherdrug e potrebbero non riflettere i tassi osservati in pratica.
Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 10%)sono state cefalea e affaticamento sia negli studi sulla sclerosi multipla (SM) che sulla malattia di Crohn (CD). Altre reazioni avverse comuni (incidenza ≥ 10%) nella popolazione della SM sono state artralgia, infezione del tratto urinario, infezione del tratto respiratorio inferiore, gastroenterite, vaginite, depressione, dolore alle estremità,fastidio addominale, diarrea NOS ed eruzione cutanea. Altre reazioni avverse comuni (incidenza ≥ 10%) nella popolazione di CD sono state tractinfections delle vie respiratorie superiori e nausea.
Le reazioni avverse più frequentemente riportate che risultavano nell’intervento clinico (cioè interruzione del trattamento con TYSABRI) negli studi sulla SM erano orticaria (1%) e altre reazioni di ipersensibilità (1%), e negli studi CD1 e CD2 (Studi CD1) erano l’esacerbazione della malattia di Crohn (4,2%)e le reazioni acute di ipersensibilità (1,5%) .
Un totale di 1617 pazienti affetti da sclerosi multipla negli studi controllati hanno ricevuto TYSABRI, con una durata mediana di esposizione di 28 mesi. Un totale di 1563 pazienti ha ricevuto TYSABRI in tutti gli studi CD per un’esposizione mediana di 5 mesi; di questi pazienti, il 33% (n=518) ha ricevuto almeno un anno di trattamento e il 19% (n=297) ha ricevuto almeno due anni di trattamento.
Studi clinici sulla sclerosi multipla
Le reazioni avverse gravi più comuni nello Studio MS1 con TYSABRI sono state infezioni (3,2% verso 2,6% inplacebo, incluse infezioni del tratto urinario e polmonite), reazioni acute di ipersensibilità (1,1% verso 0,3%, inclusa anafilassi / reazione anafilattoide ), depressione(1,0% verso 1,0% , inclusa ideazione suicidaria o tentativo) e colelitiasi (1,0% verso 0,3%). Nello studio MS2, reazioni avverse gravi di appendicite sono state anche più comuni nei pazienti trattati con TYSABRI (0,8% rispetto allo 0,2% del placebo).
La tabella 2 enumera le reazioni avverse e le anomalie del lavoro selezionate che si sono verificate nello studio MS1 con un’incidenza di almeno 1 punto percentuale superiore nei pazienti trattati con TYSABRI rispetto a quanto osservato nei pazienti trattati con placebo.
Tabella 2: Reazioni avverse in Studio MS1 (MonotherapyStudy)
| Reazioni Avverse (Termine Preferito) | TYSABRI n=627 % |
Placebo n=312 % |
| Generale | ||
| mal di testa | 38 | 33 |
| Fatica | 27 | 21 |
| Artralgia | 19 | 14 |
| fastidio al Torace | 5 | 3 |
| Altre reazioni di ipersensibilità** | 5 | 2 |
| reazioni di ipersensibilità Acuta** | 4 | <1 |
| allergia Stagionale | 3 | 2 |
| Rigori | 3 | <1 |
| Il peso è aumentato | 2 | <1 |
| Peso corporeo è diminuito | 2 | <1 |
| Infezione | ||
| infezione delle vie Urinarie | 21 | 17 |
| infezione del tratto respiratorio Inferiore | 17 | 16 |
| Gastroenterite | 11 | 9 |
| Vaginite* | 10 | 6 |
| Denti infezioni | 9 | 7 |
| Herpes | 8 | 7 |
| Tonsillite | 7 | 5 |
| Psichiatrici | ||
| La Depressione | 19 | 16 |
| Muscoloscheletrico/Disturbi Del Tessuto Connettivo | ||
| Dolore alle estremità | 16 | 14 |
| Muscolare cramp | 5 | 3 |
| Joint swelling | 2 | 1 |
| Gastrointestinal | ||
| Abdominal discomfort | 11 | 10 |
| Diarrhea NOS | 10 | 9 |
| Abnormal liver function test | 5 | 4 |
| Skin | ||
| Rash | 12 | 9 |
| Dermatitis | 7 | 4 |
| Pruritus | 4 | 2 |
| sudorazioni notturne | 1 | 0 |
| Disturbi Mestruali* | ||
| mestruazioni Irregolari | 5 | 4 |
| Dismenorrea | 3 | <1 |
| Amenorrea | 2 | 1 |
| cisti Ovarica | 2 | <1 |
| Disturbi Neurologici | ||
| Vertigo | 6 | 5 |
| Sonnolenza | 2 | <1 |
| Patologie Renali e Urinarie | ||
| urgenza Urinaria, frequenza | 9 | 7 |
| incontinenza Urinaria | 4 | 3 |
| Lesioni | ||
| l’Arto ferito NOS | 3 | 2 |
| Pelle lacerazione | 2 | <1 |
| ustione Termica | 1 | <1 |
| *Percentuale basata su pazienti di sesso femminile solo. ** Le reazioni acute rispetto ad altre reazioni di ipersensibilità sono definite come si verificano entro 2 ore dall’infusione rispetto a più di 2 ore. |
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Nello studio MS2, l’edema perifericoera più comune nei pazienti trattati con TYSABRI (5% rispetto all ‘ 1% del placebo).
Malattia di Crohn Studi clinici
Le seguenti gravi reazioni avverse negli studi di induzione CD1 e CD2 sono state segnalate più comunemente con TYSABRI rispetto al placebo e si sono verificate con un’incidenza di almeno lo 0,3%: ostruzione intestinale o stenosi (2% vs. 1% inplacebo), reazioni di ipersensibilità acuta (0.5% vs. 0%), aderenze addominali (0,3% vs. 0%) e colelitiasi (0,3% vs. 0%). Azioni avversarie gravi simili sono state osservate nello studio di mantenimento CD3. La tabella 3 enumera le reazioni avverse verificatesi negli studi CD1 e CD2 (esposizione mediana di 2,8 mesi).La tabella 4 enumera le reazioni avverse verificatesi nello studio CD3 (medianexposure di 11,0 mesi).
Tabella 3: Reazioni avverse in Studi CD1 e CD2(Studi di Induzione)
| Reazioni Avverse* | TYSABRI n=983 % |
Placebo n=431 % |
| Generale | ||
| mal di testa | 32 | 23 |
| Fatica | 10 | 8 |
| Artralgia | 8 | 6 |
| malattia simil-Influenzale | 5 | 4 |
| reazioni di ipersensibilità Acuta | 2 | <1 |
| Tremore | 1 | <1 |
| Infezione | ||
| infezione del tratto respiratorio Superiore | 22 | 16 |
| infezioni Vaginali** | 4 | 2 |
| infezione Virale | 3 | 2 |
| infezione delle vie Urinarie | 3 | 1 |
| Respiratorio | ||
| Pharyngolaryngeal dolore | 6 | 4 |
| Tosse | 3 | <1 |
| Gastrointestinale | ||
| Nausea | 17 | 15 |
| Dispepsia | 5 | 3 |
| Costipazione | 4 | 2 |
| Flatulenza | 3 | 2 |
| Aphthous stomatite | 2 | <1 |
| Pelle | ||
| Eruzione cutanea | 6 | 4 |
| La pelle secca | 1 | 0 |
| Disordine Mestruale | ||
| Dismenorrea** | 2 | <1 |
| * Si è verificato con un’incidenza di almeno l ‘ 1% più elevata nei pazienti trattati con inTYSABRI rispetto ai pazienti trattati con placebo. ** Percentuale basata solo su pazienti di sesso femminile. |
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Tabella 4: Negativi Reactionsin Studio CD3 (Manutenzione di Studio)
| Reazioni Avverse* | TYSABRI n=214 % |
Placebo n=214 % |
| Generale | ||
| mal di testa | 37 | 31 |
| malattia simil-Influenzale | 11 | 6 |
| edema Periferico | 6 | 3 |
| mal di Denti | 4 | <1 |
| Infezione | ||
| Influenza | 12 | 5 |
| Sinusite | 8 | 4 |
| infezioni Vaginali** | 8 | <1 |
| infezione Virale | 7 | 3 |
| Respiratorio | ||
| Tosse | 7 | 5 |
| apparato Gastrointestinale | ||
| dolore addominale Inferiore | 4 | 2 |
| patologie del sistema Muscoloscheletrico e del Tessuto Connettivo | ||
| mal di Schiena | 12 | 8 |
| Mestruale Disturbo | ||
| Dismenorrea** | 6 | 3 |
| * Si è verificato con un’incidenza di almeno il 2% più elevata nei pazienti trattati con TYSABRI rispetto ai pazienti trattati con placebo. ** Percentuale basata solo su pazienti di sesso femminile. |
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Infezioni
La multifocalleukoencefalopatia progressiva (PML) si è verificata in tre pazienti che hanno ricevuto studi clinici con TYSABRI . Due casi di PML sono stati osservati nei 1869 pazienti con sclerosi multipla che sono stati trattati per una mediana di 120 settimane. Questi due pazienti avevano ricevuto TYSABRI in aggiunta all ‘ interferone beta-1a . Il terzo caso si è verificato dopootto dosi in uno dei 1043 pazienti con malattia di Crohn che sono stati valutatiper PML. Nel periodo post-marketing, sono stati segnalati ulteriori casi di PML in pazienti affetti da sclerosi multipla e malattia di Crohn trattati con TYSABRI che non ricevevano terapia immunomodulatoria concomitante.
Negli studi MS1 e MS2 , la frequenza di qualsiasi tipo di infezione è stata di circa 1,5 per paziente-anno sia nei pazienti trattati con TYSABRI che nei pazienti trattati con placebo.Le infezioni erano prevalentemente infezioni del tratto respiratorio superiore, influenza e infezioni del tratto urinario. Nello studio MS1, l’incidenza di infezioni gravi è stata di circa il 3% nei pazienti trattati con TYSABRI e nei pazienti trattati con placebo. La maggior parte dei pazienti non ha interrotto il trattamento con TYSABRI duranteinfezioni. L’unica infezione opportunistica nella sclerosi multipla clinicai traumi erano un caso di gastroenterite criptosporidiale con un decorso prolungato.
Negli studi CD1 e CD2 , il tasso di qualsiasi tipo di infezione è stato di 1,7 per paziente-anno nei pazienti trattati con TYSABRI e 1.4 per paziente-anno nei pazienti trattati con placebo. Nello studio CD3, l’incidenza di qualsiasi tipo di infezione è stata di 1,7 per paziente-anno nei pazienti trattati con TYSABRI ed è stata simile nei pazienti trattati con placebo. Le infezioni più comuni erano nasofaringite, infezione del tratto respiratorio superiore einfluenza. La maggior parte dei pazienti non ha interrotto la terapia con TYSABRI duranteinfezioni e il recupero si è verificato con un trattamento appropriato. L ‘uso concomitante di Tysabri in studi clinici su CD con steroidi cronici e/o metotressato, 6-MP e azatioprina non ha determinato un aumento delle infezioni complessive rispetto a TYSABRI da solo; tuttavia,l’ uso concomitante di tali agenti potrebbe portare ad un aumento del rischio di infezioni gravi.
Negli studi CD1 e CD2, l’incidenza di infezioni gravi è stata approssimativamente del 2,1% sia nei pazienti trattati con TYSABRI che nei pazienti trattati con placebo. Nello studio CD3, l’incidenza di infezioni gravi è stata approssimativamente del 3,3% nei pazienti trattati con TYSABRI e approssimativamente del 2,8% nei pazienti trattati con placebo.
In studi clinici per CD, infezioni opportunistiche(polmonite da pneumocystis carinii, mycobacterium avium intracellulare polmonare,aspergillosi broncopolmonare e burkholderia cepacia) sono state osservate in < 1% dei pazienti trattati con TYSABRI; alcuni di questi pazienti ricevevano immunosoppressori correnti . Due gravi meningiti non batteriche si sono verificate nei pazienti trattati con TYSABRI rispetto a nessuno nei pazienti trattati con placebo.
Reazioni correlate all’infusione
Una reazione correlata all’infusione è stata definita in clinicaltrials come qualsiasi evento avverso verificatosi entro due ore dall’inizio dell’aninfusione. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, circa il 24% dei pazienti trattati con TYSABRI ha avuto una reazione correlata all’infusione, rispetto al 18% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici controllati sulla CD, le reazioni correlate all ‘infusione si sono verificate in circa l’ 11% dei pazienti trattati con TYSABRI rispetto al 7% dei pazienti trattati con placebo. Reazioni più comuni nei pazienti con SM trattati con TYSABRI rispetto ai pazienti con SM trattati con placebo, inclusi mal di testa, capogiri, affaticamento, orticaria, prurito e rigidità. Acuteurticaria è stata osservata in circa il 2% dei pazienti. Altre reazioni di ipersensibilità sono state osservate nell ‘ 1% dei pazienti trattati con TYSABRI. Reazioni gravi di ipersensibilità sistemica all’infusione si sono verificate in < 1% dei pazienti . Tutti i pazienti si sono ripresi con il trattamento e / odiscontinuazione dell’infusione.
Le reazioni correlate all’infusione che sono state più comuni nei pazienti CDP trattati con TYSABRI rispetto a quelli trattati con placebo hanno incluso cefalea,nausea, orticaria, prurito e vampate di calore. Si sono verificate gravi reazioni all’infusionenegli studi CD1, CD2 e CD3 con un’incidenza di <1% nei pazienti trattati con TYSABRI.
I pazienti con SM e CD che sono diventati persistentemente positivi peranticorpi a TYSABRI avevano maggiori probabilità di avere una reazione correlata all’infusione rispetto a quelli che erano negativi agli anticorpi.
Immunogenicità
Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenzialeper l’immunogenicità. La rilevazione della formazione di anticorpi dipende altamente dala sensibilità e la specificità del test. Ulteriormente, il observedincidence di anticorpo (compreso l’anticorpo neutralizzante) la positività in un assaymay è influenzato da parecchi fattori compreso metodologia di analisi, samplehandling, temporizzazione di raccolta del campione, farmaci concomitanti e underlyingdisease. Per questi motivi, il confronto dell’incidenza di anticorpi tonatalizumab negli studi descritti di seguito con l’incidenza di anticorpi inaltri studi o ad altri prodotti può essere fuorviante.
I pazienti dello studio MS1 sono stati sottoposti a test per la ricerca di anticorpi contro natalizumab ogni 12 settimane. I test utilizzati sono stati in grado di rilevare livelli da bassi a moderati di anticorpi contro natalizumab.Circa il 9% dei pazienti trattati con TYSABRI ha sviluppato anticorpi rilevabili almeno una volta durante il trattamento. Circa il 6% dei pazienti ha avuto positivoanticorpi in più di un’occasione. Circa l ‘ 82% dei pazienti che sono diventatipersistentemente positivo agli anticorpi ha sviluppato anticorpi rilevabili entro 12 settimane.Gli anticorpi anti-natalizumab sono stati neutralizzati in vitro.
La presenza di anticorpi anti-natalizumab eracorrelata con una riduzione dei livelli sierici di natalizumab. Nello studio MS1, la concentrazione sierica media di natalizumab pre-infusione alla settimana 12 nei pazienti con anticorpi negativi è stata di 15 mcg / mL rispetto a 1,3 mcg/mL nei pazienti con anticorpi positivi.La positività anticorpale persistente ha determinato una sostanziale diminuzione dell’efficacia di TYSABRI. Il rischio di aumento della disabilità e il tasso di relapse annualizzato erano simili nei pazienti trattati con TYSABRI e nei pazienti che avevano ricevuto placebo. Un fenomeno simile è stato osservato anche instudio MS2.
Le reazioni correlate all’infusione che erano più spesso associate a positività anticorpale persistente includevano orticaria, rigori,nausea, vomito, cefalea, vampate di calore, capogiri, prurito, tremore, sensazione di freddo e piressia. Ulteriori reazioni avverse più comuni in persistentementei pazienti antibody-positivi includevano mialgia, ipertensione, dispnea,ansia e tachicardia.
I pazienti negli studi CD sono stati sottoposti per la prima volta alla settimana 12 alla ricerca di anticorpi e, in una percentuale sostanziale di pazienti, questo è stato l’unico test eseguito data la durata di 12 settimane degli studi controllati da placebo. Circa il 10% dei pazienti è risultato avere anticorpi antinatalizumab in almeno un’occasione. Cinque percento (5%) dipazienti avevano anticorpi positivi in più di un’occasione. I persistentanticorpi hanno determinato una ridotta efficacia e un aumento delle reazioni correlate all’infusione con sintomi che includono orticaria, prurito, nausea, vampate di calore e dispnea.
L’immunogenicità a lungo termine di TYSABRI e gli effetti di livelli da bassi a moderati di anticorpi contro natalizumab non sono noti .
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di TYSABRI. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
Patologie del sangue: anemia emolitica
Leggere l’intera FDA prescrivere informazioni per Tysabri (Natalizumab)