Introduzione alla famiglia Myc
Myc famiglia di fattori di trascrizione umano è stato identificato dopo la scoperta di omologia tra un oncogene portato da Aviaria, virus, Myelocytomatosis (v-myc), e cellulare Myc (c-Myc), un gene umano che è spesso espresso in diversi tipi di cancro. Due ulteriori fattori di trascrizione, n-Myc e l-Myc, sono stati successivamente aggiunti alla famiglia.
Struttura di c-Myc
c-Myc è una proteina 62 kDa (439 aminoacidi) e appartiene alla classe di base helix-loop-helix zipper (bHLHZip) dei fattori di trascrizione. Il dominio di transattivazione N-terminale (NTD) contiene il dominio di attivazione della trascrizione (TAD) e due scatole MYC, MBI e MBII, che sono elementi di sequenza altamente conservati coinvolti nella regolazione della trascrizione e nella stabilità delle proteine1. La porzione centrale di c-Myc contiene un segnale di localizzazione nucleare e due ulteriori elementi di sequenza conservati, MBIII e MBIV. Il dominio C-terminale contiene il motivo bHLHZip, che rimane parzialmente non strutturato fino a quando non si dimerizza con un’altra proteina bHLHZip, MAX. Forma quindi una struttura alfa-elica ordinata, che è soggetta a molteplici modifiche post-traduzionali e interazioni proteiche che regolano la funzione di c-Myc 1.
Funzione e regolazione di c-Myc
c-Myc è stato implicato nei processi cellulari multipli, compreso proliferazione, differenziazione, apoptosi e metabolismo2. La struttura a quattro eliche di c-Myc e MAX si lega alle sequenze di DNA, come i motivi E-box (5′-CACGTG -3′), per controllare la trascrizione di geni specifici. Questi geni sono stati segnalati per essere coinvolti nella modificazione della cromatina, nella replicazione del DNA e nella biogenesi ribosoma e mitocondriale2.
A causa del suo coinvolgimento in una varietà di funzioni cellulari, è fondamentale che c-Myc sia strettamente regolato. La trascrizione di c-Myc è controllata da segnali di sviluppo o mitogenici. Poiché l’mRNA di c-Myc è di breve durata, con un’emivita di circa 30 minuti, i livelli di proteina c-Myc possono essere rapidamente ridotti se diminuiscono i segnali regolatori positivi3. il c-Myc può anche essere fosforilato, che dirige la proteina verso degradazione via il pathway4 del proteasoma dell’ubiquitina.
c-Myc e cancro
Sebbene l’espressione di c-Myc sia spesso sovraregolata nei tumori, il suo coinvolgimento nella via dell’apoptosi può aiutare a mitigare il suo effetto oncogeno. Tuttavia, è ancora una causa che contribuisce a circa il 40% dei tumori, tra cui il linfoma di Burkitt, i tumori epiteliali e il linfoma a cellule B. Ciò è dovuto al fatto che c-Myc non è solo un regolatore critico della proliferazione cellulare ma anche un regolatore di altri processi metabolici, inclusa la glicolisi. Le cellule tumorali sono note per favorire la glicolisi, nota come effetto Warburg, e c-Myc aumenta i livelli di trasportatori di glucosio e enzimi glicolitici4.
Come regolatore principale di molti dei processi associati al cancro, c-Myc è un bersaglio terapeutico attraente. Diversi viali sono attualmente in fase di esplorazione, tra cui oligonucleotidi antisenso, inibitori dell’istone deacetilasi e mirando a percorsi strettamente correlati, come la via HIF-1 4.
1. Sammak, S. et al. Strutture cristalline e studi di risonanza magnetica nucleare della forma Apo del complesso c-MYC:MAX bHLHZip rivelano una regione di base elicoidale in assenza di DNA. Biochimica 58, 3144-3154 (2019).
2. Stoelzle, T., Schwarb, P., Trumpp, A. & Hynes, N. c-Myc influenza la traduzione dell’mRNA, la proliferazione cellulare e la funzione delle cellule progenitrici nella ghiandola mammaria. BMC Biologia 7, 63 (2009).
3. Kato, G. & Dang, C. Funzione dell’oncoproteina c-Myc. Il FASEB Journal 6, 3065-3072 (1992).
4. Miller, D., Thomas, S., Islam, A., Muench, D. & Sedoris, K. c-Myc e metabolismo del cancro. Ricerca clinica sul cancro 18, 5546-5553 (2012).