Viread

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse sono discusse in altre sezioni dell’etichettatura:

• Grave esacerbazione acuta dell’epatite B in pazienti con infezione da HBV .
• Nuova insorgenza o peggioramento della compromissione renale .
• Sindrome da immunoricostituzione .
• Perdita ossea e difetti di mineralizzazione .
• Acidosi lattica / Epatomegalia grave con steatosi .

Esperienza negli studi clinici

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, le percentuali di reazioni avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente confrontate con le percentuali negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere le percentuali osservate nella pratica.

Reazioni avverse da studi clinici Esperienza in adulti con infezione da HIV-1

Più di 12.000 soggetti sono stati trattati con VIREAD da solo o in associazione con altri medicinali antiretrovirali per periodi da 28 giorni a 215 settimane negli studi clinici e nei programmi di accesso allargato. Un totale di 1.544 soggetti hanno ricevuto VIREAD 300 mg una volta al giorno negli studi clinici; oltre 11.000 soggetti hanno ricevuto VIREAD in programmi ad accesso esteso.

Le reazioni avverse più comuni (incidenza maggiore o uguale al 10%, Gradi 2-4) identificate da uno qualsiasi dei 3 grandi studi clinici controllati includono rash, diarrea, mal di testa, dolore, depressione, astenia e nausea.

Studi clinici in soggetti adulti con infezione da HIV-1 naive al trattamento

Nello studio 903, 600 soggetti naive al trattamento con antiretrovirali hanno ricevuto VIREAD (N=299) o stavudina (d4T) (N=301) somministrati in associazione con lamivudina (3TC) ed efavirenz (EFV) per 144 settimane. Le reazioni avverse più comuni sono state eventi gastrointestinali da lievi a moderati e capogiri. Reazioni avverse lievi (Grado 1) sono state comuni con un’incidenza simile in entrambi i bracci e hanno incluso capogiri, diarrea e nausea. La tabella 4 fornisce le reazioni avverse emergenti dal trattamento (Gradi 2 – 4) che si verificano in maggiore o uguale al 5% dei soggetti trattati in qualsiasi gruppo di trattamento.

Tabella 4 : Reazioni avverse selezionate * (Gradi 2-4) Riportate in ≥5% in qualsiasi gruppo di trattamento nello studio 903 (0-144 settimane)

Anomalie di laboratorio

La Tabella 5 fornisce un elenco di anomalie di laboratorio (Gradi 3-4) osservate nello studio 903. Ad eccezione degli aumenti del colesterolo a digiuno e dei trigliceridi a digiuno che erano più comuni nel gruppo d4T (40% e 9%) rispetto al gruppo VIREAD (19% e 1%), rispettivamente, le anomalie di laboratorio osservate in questo studio si sono verificate con frequenza simile nei bracci di trattamento VIREAD e d4T.

Tabella 5 : Gradi 3-4 Anomalie di Laboratorio Riportate in ≥1% di VIREAD Soggetti Trattati nella Prova 903 (0-144 Settimane)

Cambiamenti Nella Densità Minerale Ossea

In infetti da HIV-1 in soggetti adulti in Prova 903, c’era significativamente maggiore percentuale media di riduzione dal basale della BMD alla colonna lombare in soggetti trattati con VIREAD + 3TC + EFV (-2.2% ± 3.9) rispetto ai soggetti trattati con d4T + 3TC + EFV (-1.0% ± 4.6) attraverso 144 settimane. Le variazioni della BMD all’anca sono state simili tra i due gruppi di trattamento (-2,8% ± 3,5 nel gruppo VIREAD vs. -2,4% ± 4,5 nel gruppo d4T). In entrambi i gruppi, la maggior parte della riduzione della BMD si è verificata nelle prime 24-48 settimane dello studio e questa riduzione è stata sostenuta fino alla settimana 144. Il ventotto percento dei soggetti trattati con VIREADtreated rispetto al 21% dei soggetti trattati con d4T ha perso almeno il 5% della BMD alla colonna vertebrale o il 7% della BMD all’anca. Fratture clinicamente rilevanti (escluse le dita delle mani e dei piedi) sono state riportate in 4 soggetti nel gruppo VIREAD e in 6 soggetti nel gruppo d4T. Inoltre, si sono verificati aumenti significativi dei marcatori biochimici del metabolismo osseo (fosfatasi alcalina sierica specifica per l’osso, osteocalcina sierica, telopeptide sierico C e telopeptide urinario N) e livelli sierici di ormone paratiroideo più elevati e livelli di 1,25 di vitamina D nel gruppo VIREAD rispetto al gruppo d4T; tuttavia, ad eccezione della fosfatasi alcalina specifica per l’osso, queste variazioni hanno determinato valori che sono rimasti entro il range di normalità .

Nello studio 934, 511 soggetti naive agli antiretrovirali hanno ricevuto efavirenz (EFV) somministrato in associazione con emtricitabina (FTC) + VIREAD (N=257) o zidovudina (AZT)/lamivudina (3TC) (N=254) per 144 settimane. Le reazioni avverse più comuni (incidenza maggiore o uguale al 10%, tutti i gradi) includevano diarrea, nausea, affaticamento, mal di testa, vertigini, depressione, insonnia, sogni anormali ed eruzioni cutanee. La tabella 6 fornisce le reazioni avverse emergenti dal trattamento (Gradi 2-4) che si verificano in maggiore o uguale al 5% dei soggetti trattati in qualsiasi gruppo di trattamento.

Tabella 6 : Reazioni Avverse selezionate (Classi 2-4) Riportate in ≥5% in Ogni Gruppo di Trattamento in Prova 934 (0-144 Settimane)

	VIREAD†+FTC+EFV N=257	AZT/3TC+EFV N=254
Fatica	9%	8%
La Depressione	9%	7%
Nausea	9%	7%
Diarrea	9%	5%
Vertigini	8%	7%
del tratto respiratorio Superiore infezioni	8%	5%
Sinusite	8%	4%
Eruzione cutanea evento‡	7%	9%
mal di testa	6%	5%
Insonnia	5%	7%
Nasofaringite	5%	3%
Vomito	2%	5%
*le Frequenze delle reazioni avverse sono basate su tutti i trattamento-emergente eventi avversi, indipendentemente dal rapporto di farmaco in studio. †Dalle settimane 96 alle 144 dello studio, i soggetti hanno ricevuto TRUVADA con EFV al posto di VIREAD ® + FTC con EFV. ‡L’evento rash comprende rash, rash esfoliativo, rash generalizzato, rash maculare, rash maculopapulare, rash pruriginoso e rash vescicolare. Anomalie di laboratorio

Le anomalie di laboratorio osservate in questo studio sono state generalmente coerenti con quelle osservate negli studi precedenti (Tabella 7).

Tabella 7 : Significative Anomalie di Laboratorio Riportate in ≥1% dei Soggetti in Ogni Gruppo di Trattamento in Prova 934 (0 – 144 Settimane)

Studi Clinici In Trattamento-con Esperienza Infetti da HIV-1 in Soggetti Adulti

In Prova 907, le reazioni avverse visto in HIV-1 infetti esperienza di trattamento i soggetti sono generalmente coerenti con quelli osservati nel trattamento-ingenuo soggetti, tra cui da lieve a moderata eventi gastrointestinali, come nausea, diarrea, vomito e flatulenza. Meno dell ‘ 1% dei soggetti ha interrotto la partecipazione agli studi clinici a causa di reazioni avverse gastrointestinali. La tabella 8 fornisce le reazioni avverse emergenti dal trattamento (Gradi 2-4) che si verificano in maggiore o uguale al 3% dei soggetti trattati in qualsiasi gruppo di trattamento.

Tabella 8 : Reazioni avverse selezionate (gradi 2-4) Riportate in ≥3% in qualsiasi gruppo di trattamento nello Studio 907 (0-48 settimane)

Anomalie di laboratorio

La Tabella 9 fornisce un elenco di anomalie di laboratorio di grado 3-4 osservate nello studio 907. Anomalie di laboratorio si sono verificate con frequenza simile nel gruppo VIREAD e nel gruppo placebo.

Tabella 9 : Gradi 3-4 Anomalie di Laboratorio Riportate in ≥1% di VIREAD Soggetti Trattati nella Prova 907 (0-48 Settimane)

Reazioni Avverse Da Studi Clinici Esperienza In HIV-1 Infetti Pediatrica Soggetti 2 Anni

Valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi randomizzati (Prove 352 e 321) (184 HIV-1 infetti soggetti pediatrici (da 2 anni a meno di 18 anni di età) che hanno ricevuto il trattamento con VIREAD (N=93) o placebo/comparatore attivo (N=91) in combinazione con altri agenti antiretrovirali per 48 settimane . Le reazioni avverse osservate nei soggetti che hanno ricevuto il trattamento con VIREAD sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici negli adulti.

Nello studio 352, 89 soggetti pediatrici (da 2 anni a meno di 12 anni di età) hanno ricevuto VIREAD per un’esposizione mediana di 104 settimane. Di questi, 4 soggetti hanno interrotto lo studio a causa di reazioni avverse compatibili con tubulopatia renale prossimale. Tre di questi 4 soggetti presentavano ipofosfatemia e avevano anche diminuzioni nel punteggio Z della BMD totale del corpo o della colonna vertebrale .

Variazioni della densità minerale ossea

Nello studio 321 (da 12 anni a meno di 18 anni di età), il tasso medio di guadagno della BMD alla settimana 48 era inferiore nel gruppo VIREAD rispetto al gruppo placebo. Sei soggetti trattati con VIREAD e un soggetto trattato con placebo hanno riportato una perdita significativa (superiore al 4%) della BMD della colonna lombare alla settimana 48. Nei 28 soggetti trattati con VIREAD per 96 settimane, le variazioni rispetto al basale dei punteggi Z della BMD sono state -0,341 per la colonna lombare e -0,458 per il corpo totale. Nello studio 352 (da 2 anni a meno di 12 anni di età), il tasso medio di aumento della BMD nella colonna lombare alla settimana 48 era simile tra i gruppi di trattamento VIREAD e d4T o AZT. Il guadagno totale di BMD nel corpo è stato inferiore nel gruppo VIREAD rispetto al gruppo trattato con d4T o AZT. Un soggetto trattato con VIREAD e nessuno dei soggetti trattati con d4T o AZT ha riportato una perdita significativa (superiore al 4%) della BMD della colonna lombare alla settimana 48. Le variazioni rispetto al basale dei punteggi Z della BMD sono state -0,012 per la colonna lombare e -0,338 per il corpo totale nei 64 soggetti trattati con VIREAD per 96 settimane. In entrambi gli studi, la crescita scheletrica (altezza) è risultata inalterata per tutta la durata degli studi clinici .

Reazioni Avverse Da Studi Clinici Esperienza In Infettati da HBV Adulti

Studi Clinici In Soggetti Adulti Con Epatite B Cronica E Malattia Epatica Compensata

Negli studi clinici controllati 641 soggetti con epatite cronica B (0102 e 0103), più soggetti trattati con VIREAD durante le 48 settimane in doppio cieco periodo sperimentato la nausea: 9% con VIREAD versus 2% con HEPSERA . Altre reazioni avverse emerse dal trattamento riportate in più del 5% dei soggetti trattati con VIREAD includevano: dolore addominale, diarrea, cefalea, capogiri, affaticamento, nasofaringite, mal di schiena ed eruzione cutanea.

Negli studi 0102 e 0103, durante la fase di trattamento in aperto con VIREAD (settimane 48-384), il 2% dei soggetti (13/585) ha manifestato un aumento confermato della creatinina sierica di 0,5 mg/dL rispetto al basale. Non è stata osservata alcuna variazione significativa del profilo di tollerabilità con il trattamento continuato fino a 384 settimane.

Anomalie di laboratorio

La tabella 10 fornisce un elenco delle anomalie di laboratorio di grado 3-4 fino alla settimana 48. In questi studi le anomalie di laboratorio di grado 3-4 sono state simili nei soggetti che hanno continuato il trattamento con VIREAD fino a 384 settimane.

Tabella 10 : Anomalie di laboratorio di grado 3-4 riportate in ≥1% dei soggetti trattati con VIREAD negli studi 0102 e 0103 (0-48 settimane)

L ‘ incidenza complessiva di riacutizzazioni di ALT durante il trattamento (definite come ALT sieriche superiori a 2 volte al basale e superiori a 10 volte ai limiti normali, con o senza sintomi associati) è risultata simile tra VIREAD (2.6%) e HEPSERA (2%). I picchi di ALT si sono generalmente verificati entro le prime 4-8 settimane di trattamento e sono stati accompagnati da una diminuzione dei livelli di HBV DNA. Nessun soggetto aveva segni di scompenso. I picchi di ALT si sono generalmente risolti entro 4-8 settimane senza cambiamenti nel farmaco in studio.

Le reazioni avverse osservate in soggetti con epatite cronica B e resistenza alla lamivudina che hanno ricevuto un trattamento con VIREAD sono state coerenti con quelle osservate in altri studi clinici sull ‘ HBV negli adulti.

Studi clinici In soggetti adulti con epatite cronica B e malattia epatica scompensata

Nello studio 0108, un piccolo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con controllo attivo, i soggetti con HBV cronica e malattia epatica scompensata hanno ricevuto un trattamento con VIREAD o altri farmaci antivirali fino a 48 settimane . Tra i 45 soggetti trattati con VIREAD, le reazioni avverse emergenti dal trattamento più frequentemente riportate di qualsiasi gravità sono state dolore addominale (22%), nausea (20%), insonnia (18%), prurito (16%), vomito (13%), capogiri (13%) e piressia (11%). Due soggetti su 45 (4%) sono deceduti durante la settimana 48 dello studio a causa della progressione della malattia epatica. Tre soggetti su 45 (7%) hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Quattro soggetti su 45 (9%) hanno avuto un aumento confermato della creatinina sierica di 0,5 mg/dL (1 soggetto ha avuto anche un fosforo sierico confermato inferiore a 2 mg/Dl fino alla settimana 48). Tre di questi soggetti (ognuno dei quali aveva un punteggio Child-Pugh maggiore o uguale a 10 e un punteggio MELD maggiore o uguale a 14 all’ingresso) hanno sviluppato insufficienza renale. Poiché sia VIREAD che una malattia epatica scompensata possono avere un impatto sulla funzionalità renale, il contributo di VIREAD alla compromissione renale in questa popolazione è difficile da accertare.

Uno dei 45 soggetti ha avuto una riacutizzazione epatica durante lo studio di 48 settimane.

Reazioni avverse da studi clinici Esperienza in soggetti pediatrici con infezione da HBV di età pari o superiore a 2 anni

La valutazione delle reazioni avverse in soggetti pediatrici con infezione da HBV cronica si basa su due studi randomizzati: Studio GS-US-174-0115 in 106 soggetti (da 12 anni a meno di 18 anni di età) trattati con VIREAD (N=52) o placebo (N=54) per 72 settimane e Studio GS-US-174-0144 in 89 soggetti (da 2 anni a meno di 12 anni di età) trattati con VIREAD (N=60) o placebo (N=29) per 48 settimane . Le reazioni avverse osservate nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto il trattamento con VIREAD sono state coerenti con quelle osservate negli studi clinici con VIREAD negli adulti.

In Prova 115 (12 anni meno di 18 anni di età) e Prova 144 (2 anni a meno di 12 anni di età), sia il VIREAD e placebo bracci di trattamento sperimentato un incremento complessivo medio della colonna vertebrale lombare e totale corpo BMD 72 e 48 settimane, rispettivamente, come previsto per una popolazione pediatrica (Tabella 11). Nello studio 115, la percentuale media di guadagni di BMD dal basale alla settimana 72 nella colonna lombare e nella BMD totale corporea nei soggetti trattati con VIREAD è stata inferiore alla percentuale media di guadagni di BMD osservata nei soggetti trattati con placebo (Tabella 11).Tre soggetti (6%) nel gruppo VIREAD e due soggetti (4%) nel gruppo placebo hanno avuto una significativa (maggiore o uguale al 4%) perdita della BMD della colonna lombare alla settimana 72. Nello studio 144 (da 2 anni a meno di 12 anni di età), la percentuale media di guadagno della BMD dal basale alla settimana 48 nella colonna lombare e nella BMD totale corporea nei soggetti trattati con VIREAD è stata inferiore alla percentuale media di guadagno della BMD osservata nei soggetti trattati con placebo. Alla settimana 48, la percentuale cumulativa di soggetti con diminuzioni superiori o uguali al 4% della BMD della colonna vertebrale o di tutto il corpo era numericamente più alta per i soggetti del gruppo TDF rispetto al gruppo placebo (Tabella 11). Come osservato in studi pediatrici su soggetti con infezione da HIV, la normale crescita scheletrica (altezza) non è stata influenzata per tutta la durata dello studio clinico .

Tabella 11 : Variazione della densità minerale ossea dal basale in soggetti pediatrici di età compresa tra 2 anni e <12 anni (Studi 115 e 144)

Gli effetti delle variazioni associate a VIREAD della BMD e dei marcatori biochimici sulla salute ossea a lungo termine e sul rischio futuro di fratture in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 2 anni non sono noti. L’effetto a lungo termine della colonna vertebrale inferiore e della BMD totale sulla crescita scheletrica nei pazienti pediatrici di 2 anni e più, e in particolare, gli effetti dell’esposizione a lunga durata nei bambini più piccoli non sono noti .

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l ‘ uso post-approvazione di VIREAD. Poiché le reazioni post-marketing sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Disturbi del Sistema Immunitario

reazione allergica, tra cui angioedema

del Metabolismo E della Nutrizione Disturbi

acidosi lattica, ipokaliemia, ipofosfatemia

patologie Respiratorie, Toraciche E Mediastiniche

dispnea

Disturbi Gastrointestinali

pancreatite, aumento dell’amilasi, dolore addominale

Patologie Epatobiliari

steatosi epatica, epatite, aumento degli enzimi epatici (più comunemente AST, ALT, gamma-GT)

Pelle E del Tessuto Sottocutaneo

rash

muscolo-scheletrico E del Tessuto Connettivo

rabdomiolisi, osteomalacia (che si manifesta come dolore osseo e che possono contribuire a fratture), debolezza muscolare, miopatia

Patologie Renali E Urinarie

insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, sindrome di Fanconi, tubulopatia renale prossimale, nefrite interstiziale (compresi i casi acuti), il diabete insipido, insufficienza renale, aumento della creatinina, proteinuria, poliuria

Disturbi Generali E Condizioni del Sito di Somministrazione

astenia

Le seguenti reazioni avverse, elencati sotto i titoli del sistema corporeo sopra, possono verificarsi come conseguenza della tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia, ipopotassiemia, debolezza muscolare, miopatia, ipofosfatemia.

Leggere tutte le informazioni sulla prescrizione della FDA per Viread (Tenofovir Disoproxil Fumarato)