Zelfs Chemici Kunnen Het Mis Hebben. Fotokrediet: medicinale chemici-organische chemici die geneesmiddelen bestuderen-ontwikkelen vaak een vermogen dat soms informeel “oogbol toxicologie” wordt genoemd, of het vermogen om een ruw idee van de toxiciteit van een stof te bepalen door alleen de chemische structuur ervan op papier te zien. Het is een vorm van intuïtie. Hoe langer je je werk doet, hoe beter je het doet.
het zou redelijk zijn om deze vaardigheid een “hoogopgeleide gok” te noemen, die verkregen wordt door jarenlang onderzoek naar het verband tussen de structuren van een verscheidenheid aan chemische stoffen en hun toxiciteit. Het is niet perfect, maar we doen het vaak goed. Het kan net zo gemakkelijk verworven toxicologisch oordeel noemen. Of: “dat is een lelijk uitziend molecuul!”
maar het mislukte jammerlijk met de kunstmatige zoetstof Splenda (sucralose). Voor veel medicinale chemici zag sucralose eruit als slecht nieuws, maar bleek precies het tegenovergestelde te zijn. Daarover later meer.
kenmerkend is dat een voorspellend oordeel over toxiciteit Gebaseerd is op het herkennen van een fragment in een bepaald molecuul waarvan bekend is dat het problemen veroorzaakt wanneer het in andere chemische stoffen aanwezig is. Laten we het fragment een “hot spot” noemen, (1) en het werpt vaak een rode vlag.
de meest voor de hand liggende rode vlag voor toxiciteit is een molecuul dat chemisch reactief lijkt te zijn. Reactieve moleculen veroorzaken vaak problemen omdat ze, zoals de naam al aangeeft, reageren met biomoleculen in het lichaam (eiwitten of DNA bijvoorbeeld) en hun structuren kunnen veranderen. Deze wijziging kan de functie van proteã nen of DNA veranderen of zelfs onbruikbaar maken, en dit is wat gewoonlijk van giftigheid de oorzaak is. Vanwege deze eigenschap zijn er niet veel reactieve geneesmiddelen op de markt.
de belangrijkste uitzonderingen hierop zijn bepaalde kankermedicijnen, waarvan vele (vooral de oudere) opzettelijk reactief worden gemaakt, omdat ze werken door het vergiftigen van kankercellen (en ook niet-kankercellen).
elke getrainde organische chemicus kan hotspots identificeren die moleculen reactief maken. (Dit wordt onderwezen in organische 101.) Dit is waarom sucralose een paar wenkbrauwen ophief toen het door de FDA in 1998 werd goedgekeurd. De zoetstof heeft niet één potentiële hot spot. Het heeft er drie.
op dat moment was er een collectief ” huh?”in sommige delen van de organische chemie wereld. Een aantal chemici (waaronder ikzelf) besloten het niet te gebruiken omdat we het uiterlijk van de chemische structuur gewoon niet leuk vonden. (Andere kunstmatige zoetstoffen, zoals aspartaam, die geen structurele gelijkenis met sucralose hebben, hebben me nooit bezorgd.) Maar, het bleek dat in dit geval, dat onze ogen gekruist waren. We hebben het mis. Dit is waarom.
een klasse van bekende reactieve moleculen wordt alkylhalogeniden genoemd, en ze hebben allemaal één structurele eigenschap gemeen — een chemische binding tussen koolstof en een van de halogenen— fluor, chloor, broom of jodium (2). De volgende afbeelding toont dit:
kijk nu naar de structuur van sucralose:
zelfs als je onder de miljoenen mensen bent die chemie haten, er niets van weten, of beide, is het vrij duidelijk dat sucralose drie alkylhalogeniden in hetzelfde molecuul bevat (blauwe cirkels). Dit is wat “bang” chemici. Op papier lijkt het op een reactief molecuul. Dus, hoe kan het zijn dat iets dat drie mogelijke hotspots heeft, maar ook een chemische structuur die een beetje lijkt op een insecticide of vlamvertrager veilig genoeg is om te eten?
het antwoord is: uw lichaam.
Sucralose is identiek aan sucrose (rietsuiker), met één uitzondering — de drie chlooratomen (blauwe cirkels). In sucrose zijn die chlooratomen zuurstof. Maar het zijn deze chlooratomen die suiker veranderen in iets zonder calorieën. Dit komt omdat de twee chemicaliën heel anders worden behandeld in je lichaam.
nadat u sucrose heeft doorgeslikt, zet een darmenzym genaamd sucrase het snel om in een 1:1 mengsel van glucose en fructose. Beide suikers hebben veel calorieën. Maar sucrase herkent sucralose niet als suiker, dus reageert het enzym er niet mee of breekt het af. Als gevolg hiervan passeert bijna alle sucralose door uw spijsverteringsstelsel zonder geabsorbeerd te worden (3). Daarom heeft het nul calorieën. Behoorlijk slim.
uw smaakpapillen spelen ook een grote rol. Om redenen die ik niet kan verklaren, maken de drie chlooratomen sucralose 600 keer zoeter dan sucrose. Een blik Pepsi één bevat 60 mg sucralose (4). Een blikje gewone Pepsi bevat 41 gram (41.000 mg) suiker. Dus, zelfs als sucralose calorisch was, zou je er maar 600 keer minder van nodig hebben om dezelfde zoetheid te krijgen.
omdat het spul synthetisch is, is het gegarandeerd dat Joe Mercola en de rest van de anti-chemische internet dopes zullen proberen je bang te maken, en ze zullen waarschijnlijk slagen. Ik heb niet eens gekeken.
maar als het enig comfort biedt, zijn hier enkele toxicologische gegevens over sucralose. Het is moeilijk om veiliger te worden dan dit:
- het was onmogelijk knaagdieren te doden die waanzinnig hoge doses sucralose kregen. Muizen en ratten die enkelvoudige doses van respectievelijk 16 en 10 gram per kilogram lichaamsgewicht kregen toegediend, stierven niet. Dit is ongeveer gelijk aan een kilogram (2,2 pond, of 1.000.000 mg) bij mensen. Je zou 17.000 blikjes Pepsi 1 moeten drinken om zoveel te krijgen.
- toen ratten werden gevoed een dieet dat bestond uit 2.5 percenten sucralose, merkten de wetenschappers op dat de ratten gewichtsverlies en verminderde voedselconsumptie ervoeren — beide rode vlaggen, die indicatoren van giftigheid zijn. Deze effecten waren echter niet te wijten aan toxiciteit. Wanneer dezelfde dosis werd toegediend door middel van een maagsonde (een buis in de keel), verdween dit effect en aten de ratten normaal. Waarom? De ratten aten minder en verloren gewicht omdat ze niet van de smaak van hun voedsel als het werd verrijkt met zo ‘ n hoge hoeveelheid van iets zo zoet. Dus aten ze minder. En afgevallen.
- wanneer beagles gedurende 12 maanden ongeveer dezelfde dosis (gewicht voor gewicht) toegediend kregen, waren er helemaal geen bijwerkingen.
- van de American Cancer Society: “het huidige bewijs toont geen verband tussen en verhoogd risico op kanker.”
als dit je niet overtuigt dat het spul veilig is, zal niets het doen. Maar ik gebruik het nog steeds niet; niet vanwege veiligheidsproblemen, maar omdat ik denk dat het vies smaakt. Ik heb geen gegevens om dit te bevestigen.
ondanks moderne methoden die toxiciteit op een aantal nauwkeurige manieren meten, geloof ik nog steeds dat oogbol toxiciteit een plaats heeft in de ontdekking van geneesmiddelen. Het helpt verbindingen uit te sluiten die duidelijk ongeschikt zullen zijn als geneesmiddelkandidaten (5). Maar af en toe is de oogbol bijziend.
opmerkingen:
(1) Dit werkt niet goed andersom. Je zou gek moeten zijn om te denken dat je naar de structuur van een bepaalde chemische verbinding zou kunnen kijken en proberen te bepalen of het niet giftig is.
(2) alle dingen zijn gelijk, alkylfluoriden zijn nauwelijks reactief. Chloriden zijn matig zo, en zowel bromiden als jodide zijn veel meer zo. Halogenen die gebonden zijn aan benzeenringen (arylhalogeniden) zijn niet reactief.
(3) een kleine hoeveelheid sucralose wordt via de darm in het bloed opgenomen, maar wordt snel in de urine uitgescheiden.
(4) Pepsi One bevat ook een tweede kunstmatige zoetstof genaamd acesulfaamkalium.
(5) Dit is precies de reden waarom biologen naar chemici moeten luisteren. Toen ik bij Wyeth was, had een genie het idee dat een organotin-verbinding (Nee, ik maak geen grapje) een goede drug zou kunnen maken voor het wijzigen van de LDL/HDL-verhouding in muismodellen van lipidenwanorde. Bij het zien van dit, Ik stelde voor dat hij net zo goed schilderen het spul op een kogel en vuur het in de muis. Ik kwam in de problemen omdat ik een slechte houding had, maar de muizen kregen het erger. Ze waren allemaal dood binnen vijf minuten nadat ze waren gedoseerd. Duh.