Även Kemister Kan Ha Fel. Fotokredit: Läkemedelskemister — organiska kemister som studerar droger — utvecklar ofta en förmåga som ibland informellt kallas ”eyeball toxicology” eller förmågan att bestämma en grov uppfattning om toxiciteten hos ett ämne bara genom att se dess kemiska struktur på papper. Det är en form av intuition. Ju längre du gör jobbet, desto bättre får du på det.
det skulle vara rimligt att kalla denna färdighet en ”högutbildad gissning”, som förvärvas genom år av att studera förhållandet mellan strukturerna hos en mängd olika kemikalier och deras toxicitet. Det är inte perfekt, men vi får det ofta rätt. Det kan lika gärna kallas förvärvad toxikologisk bedömning. Eller, ” det är en otäck ser molekyl!”
men det misslyckades eländigt med det konstgjorda sötningsmedlet Splenda (sukralos). För många medicinska kemister såg sukralos ut som dåliga nyheter, men visade sig vara tvärtom. Mer om det senare.
typiskt är prediktiv bedömning av toxicitet baserad på att känna igen ett fragment i en given molekyl som är känd för att orsaka problem när det finns i andra kemikalier. Låt oss kalla fragmentet en ”hot spot” (1) och det höjer ofta en röd flagga.
den mest uppenbara röda flaggan för toxicitet är en molekyl som verkar vara kemiskt reaktiv. Reaktiva molekyler orsakar ofta problem eftersom de, som namnet antyder, reagerar med biomolekyler i kroppen (proteiner eller DNA, till exempel) och kan förändra deras strukturer. Denna förändring kan förändra eller till och med inaktivera funktionen hos proteiner eller DNA, och detta är det som vanligtvis är ansvarigt för toxicitet. På grund av denna egenskap finns det inte många reaktiva läkemedel på marknaden.
de viktigaste undantagen från detta är vissa cancerläkemedel, varav många (särskilt de äldre) avsiktligt görs reaktiva, eftersom de fungerar genom att förgifta cancerceller (och även icke-cancerceller).
varje utbildad organisk kemist kan identifiera heta fläckar som gör molekyler reaktiva. (Detta lärs ut i Organic 101.) Det är därför sukralos höjde några ögonbryn när det godkändes av FDA 1998. Sötningsmedlet har inte en potentiell hot spot. Den har tre.
vid den tiden fanns det en kollektiv ” va?”i vissa delar av den organiska kemivärlden. Ett antal kemister (inklusive mig själv) bestämde sig för att inte använda det eftersom vi bara inte tyckte om utseendet på dess kemiska struktur. (Andra konstgjorda sötningsmedel, som aspartam, som inte har någon strukturell likhet med sukralos, har aldrig bekymrat mig.) Men det visade sig att i detta fall att våra ögonbollar korsades. Vi har fel. Här är varför.
en klass av kända reaktiva molekyler kallas alkylhalogenider, och de har alla en strukturell egenskap gemensamt — en kemisk bindning mellan kol och en av halogenerna— fluor, klor, brom eller jod (2). Följande grafik visar detta:
titta Nu på strukturen av sukralos:
även om du är bland de miljoner människor som hatar Kemi, vet ingenting om det, eller båda, är det ganska uppenbart att sukralos innehåller tre alkylhalogenider i samma molekyl (blå cirklar). Detta är vad” rädda ” kemister. På papper ser det ut som om det kan vara en reaktiv molekyl. Så, hur kan det vara så att något som har tre möjliga hotspots, men också en kemisk struktur som ser lite ut som en insektsmedel eller flamskyddsmedel är tillräckligt säkert att äta?
svaret är: din kropp.
Sukralos är identisk med sackaros (rörsocker), med ett undantag — de tre kloratomerna (blå cirklar). I sackaros är dessa kloratomer syre. Men det är dessa kloratomer som förvandlar socker till något utan kalorier. Detta beror på att de två kemikalierna hanteras mycket annorlunda i kroppen.
när du har svalt sackaros Omvandlar ett tarmenzym som kallas sukras snabbt det till en 1:1-blandning av glukos och fruktos. Båda dessa sockerarter har gott om kalorier. Men sukras känner inte igen sukralos som socker, så enzymet reagerar inte med det eller bryter ner det. Som ett resultat passerar nästan all sukralos genom matsmältningssystemet utan att absorberas (3). Det är därför det har noll kalorier. Ganska smarta saker.
dina smaklökar spelar också en stor roll. Av skäl som jag inte kan förklara gör de tre kloratomerna sukralos 600 gånger sötare än sackaros. En burk Pepsi One innehåller 60 mg sukralos (4). En burk med vanlig Pepsi innehåller 41 gram (41 000 mg) socker. Så, även om sukralos var kalorisk, skulle du bara behöva 600 gånger mindre av det för att få samma sötma.
eftersom sakerna är syntetiska, är det garanterat att Joe Mercola och resten av de anti-kemiska Internetdoperna kommer att försöka skrämma dig, och de kommer förmodligen att lyckas. Jag brydde mig inte ens om att titta.
men om det är någon tröst, här är några av toxikologiska data om sukralos. Det är svårt att bli säkrare än så här:
- det var omöjligt att döda gnagare som fick vansinnigt höga doser sukralos. Möss och råttor som matades enstaka doser på 16 respektive 10 gram per kg kroppsvikt dog inte. Detta motsvarar ungefär ett kilo (2,2 pund eller 1 000 000 mg) hos människor. Du skulle behöva dricka 17 000 burkar Pepsi One för att få så mycket.
- när råttor matades en diet som bestod av 2.5 procent sukralos, forskare märkte att råttorna upplevde viktminskning och minskad matkonsumtion — båda röda flaggor, som är indikatorer på toxicitet. Men dessa effekter berodde inte på toxicitet. När samma dos administrerades genom sondmatning (ett rör ner i halsen) försvann denna effekt och råttorna åt normalt. Varför? Råttorna åt mindre och gick ner i vikt eftersom de inte tyckte om smaken av maten när den spikades med en så hög mängd något så sött. Så de åt mindre. Och gått ner i vikt.
- när beagles matades ungefär samma dos (vikt för vikt) i 12 månader fanns inga biverkningar alls.
- från American Cancer Society: ”nuvarande bevis visar inte en koppling mellan och ökad cancerrisk.”
om detta inte övertygar dig om att sakerna är säkra, kommer ingenting att göra det. Men jag använder det fortfarande inte; inte på grund av säkerhetsproblem, men för att jag tycker att det smakar icky. Jag har inga data för att säkerhetskopiera detta.
trots moderna metoder som mäter toxicitet på ett antal exakta sätt tror jag fortfarande att ögonglobstoxicitet har en plats i läkemedelsupptäckten. Det hjälper till att utesluta föreningar som uppenbarligen är olämpliga som läkemedelskandidater (5). Men en gång i taget är ögongloben närsynt.
anmärkningar:
(1) Detta fungerar inte bra tvärtom. Du måste vara ur ditt sinne för att tro att du kan titta på strukturen hos en viss kemisk förening och försöka avgöra om den inte är giftig.
(2) alla saker lika, alkylfluorider är knappt reaktiva. Klorider är måttligt så, och både bromider och jodid är mycket mer. Halogener som är bundna till bensenringar (arylhalogenider) är inte reaktiva.
(3) en liten mängd sukralos absorberas genom tarmen i blodet, men utsöndras snabbt i urinen.
(4) Pepsi One innehåller också ett andra artificiellt sötningsmedel som kallas acesulfamkalium.
(5) det är just därför som biologer bör lyssna på kemister. När jag var på Wyeth hade något geni tanken att en organotinförening (nej, jag skojar inte) kan göra ett bra läkemedel för att modifiera LDL/HDL-förhållandet i musmodeller av lipidstörningar. När jag såg detta föreslog jag att han lika gärna kunde måla sakerna på en kula och skjuta in den i musen. Jag fick problem för att ha en dålig attityd, men mössen fick det värre. De var alla döda inom fem minuter efter att ha doserats. Duh.