VÝŠE: hyperaktivní bradykinin systém umožňuje tekutiny, zobrazeny žlutě, k úniku z cév a umožňuje, aby imunitní buňky, je uvedeno ve fialové, vytlačit stejně.
JASON SMITH/ORNL, US DEPARTMENT OF ENERGY
V neděli odpoledne v polovině dubna tohoto roku, Daniel Jacobson, výpočetní systémy biolog v Oak Ridge National Laboratory v Tennessee, díval dat genové exprese od plicní tekutiny COVID-19 pacientů na obrazovce svého počítače, když spatřil něco nápadné—exprese genů pro klíčové enzymy v renin-angiotensinového systému (RAS), které jsou zapojeny v regulaci krevního tlaku a bilance tekutin, byla nakřivo.
Jacobson následoval tento abnormální RAS ve vzorcích plicní tekutiny do kininové kaskády, což je zánětlivá cesta, která je pevně regulována RAS. Zjistil, že kininový systém-ve kterém klíčový peptid, bradykinin, způsobuje únik krevních cév a hromadění tekutin v tkáních a orgánech—byl vyhozen z rovnováhy také u pacientů s COVID-19. Infikovaných osob ukázala zvýšené exprese genů pro receptory pro bradykinin, stejně jako pro enzymy zvané kallikreins, že aktivuje kininové cesta, ve srovnání s ovládacími prvky.
výsledky zveřejněné 7. července v eLife by možná mohly vysvětlit abnormální akumulaci tekutin v plicích, která je u pacientů s COVID-19 tak běžná, říkají autoři.
bez Vědomí Jacobson, Frank van de Veerdonk, infekční onemocnění specialista na Radboud University Medical Center v Nizozemsku, mířil stejný molekulární dráhy v polovině Března. U pacientů s COVIDEM-19 si na své klinice všiml dvou rysů-tekutiny v plicích a zánětu. Protože ostatní labs ukotvily angiotenzin-konvertujícího enzymu-2 (ACE2), klíčový enzym v RAS, jako SARS-CoV-2 receptor, a protože věděl, že ACE2 reguluje kinin systém, van de Veerdonk začal spojující tečky. V dubnu, on a jeho skupina předpokládali, že jejich poškození bradykinin systém vede k děravé krevních cév v plicích, a možná způsobuje přebytečné tekutiny vybudovat.
Viz „Receptory pro SARS-CoV-2 Přítomen v Široké Škále Lidských Buněk“
Penninger, Josef, ředitel Life Sciences Institute na University of British Columbia v kanadském Vancouveru, který zjistil, že ACE2 je nezbytné, in vivo receptor pro SARS, říká Vědec, který je přesvědčen, že bradykinin hraje roli v COVID-19 patogeneze. „Dává to hodně smysl.“
dodává, že Jacobsonova studie podporuje hypotézu, ale je zapotřebí dalšího potvrzení. „Podpisy genové exprese nám neříkají celý příběh. Myslím, že je velmi důležité skutečně měřit proteiny.“
van de Veerdonk uznává, že peptid úrovně, musí být měřena a je v současné době nastavení hmotnostní spektrometrie k měření kininů v krevní plazmě, které mají poločas v plazmě jen pár sekund.
mezitím, Jacobson a jeho spoluautory advokáta v jejich papíru pro cílení bradykinin cesta v boji proti přebytečné tekutiny v plicích COVID-19 pacientů. Protože již existuje několik schválených léků, které mohou zasahovat do kininové dráhy, lékaři je začali nasazovat v řadě klinických studií.
Dekódování bradykinin zánětlivé dráhy v COVID-19
společné téma, které je základem mnoha onemocnění projevy COVID-19, jako je syndrom akutní respirační tísně (ARDS), je zánět a otok nebo hromadění tekutiny. Rozmanité obsazení děravé krevní cévy, buňky imunitního systému (stejně jako cytokiny a další molekuly produkované nich), a plazmatické proteiny, jako jsou koagulační faktory, bradykininu a dalších kininů předpokládat, že do centra pozornosti v této podívané akutní zánět.
Aktivace kinin systému v souvislosti s srážení krve, což může být jejich poškození v některých COVID-19 pacientů—generuje bradykininu a příbuzných peptidů prostřednictvím dvou odlišných cest: plazmatické kallikrein dráhy (aktivuje srážecí faktor nazývá Hageman faktor) a tkáně kallikrein dráhy (aktivované tkáně enzymy a plasmin, enzym v fibrinolytického systému, který štěpí sraženin v oběhu). Bradykinin se pak převede na des-Arg9-bradykinin (DABK). Když se bradykinin a DABK váží na své odpovídající receptory, B2R a B1R, tekutina začne unikat z krevních cév.
dráha RAS pevně řídí kininový systém. ACE rozkládá bradykinin, zatímco ACE2 rozkládá DABK. ACE a ACE2 proto působí jako regulační brzdy v systému kinin. Ale protože ACE2 kombinuje s SARS a SARS-CoV-2 a je internalizován do buňky během infekce, extracelulární hladiny enzymu může klesnout, a, podle van de Veerdonk je hypotéza, bradykinin kaskády pak jde do overdrive.
viz “ mohlo by omezování uprchlých imunitních reakcí omezit COVID-19?“
„Jako součást vysvětlení COVID patofyziologie, to dává smysl, ale je to jeden kus z velmi velké a složité puzzle, a to pouze částečně nám pomáhá vysvětlit a lépe pochopit, velmi těžké onemocnění,“ říká David Fedson, generál ve výslužbě internista, kdo je zájem rozvíjet ošetření pro patogeny, které způsobují pandemie. Nyní je na lékařech, aby spojili tečky a zeptali se: „jak je to smysluplné a co s tím mohu dělat.“?- což je ta nejdůležitější otázka.“
Penninger, který je zakladatelem společnosti, která testuje ACE2 jako léčbu selhání plic ve studii fáze 2 u pacientů s COVID-19, souhlasí.
Cílení na bradykinin dráhy v COVID
v Současné době, tam jsou dvě schválené léky, které se zaměřují na kinin systém: ikatibant (B2R blocker) a monoklonální protilátka lanadelumab, který inhibuje plazmová kallikrein (neexistují žádné léky, a přesto schválila, které inhibují tkáně kallikrein). van de Veerdonk tvrdí, že cílení na kinin systému na počátku onemocnění, brzy poté, co pacient je hospitalizován a je hypoxie, ale nemá ještě vyvinuté ARDS, může být užitečné.
to je to, co jeho skupina našla v malé průzkumné studii zveřejněné Tento měsíc. COVID-19 pacientů užívajících ikatibant ukázal výrazné zlepšení okysličení, o čemž svědčí výrazný pokles potřebují pro kyslík, ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.
Allen Kaplan, profesor na Lékařské Univerzitě v Jižní Karolíně a odborník na bradykinin, který nebyl spojen s studie, říká Vědec, který toto předběžné pozorování podporuje myšlenku, že ikatibant by mohlo být užitečné „, a proto by měl být studován ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované .“
další multicentrická randomizovaná klinická studie v USA testuje icatibant u kriticky nemocných pacientů s COVID-19 na JIP.
klinická studie v Clevelandu testuje lanadelumab u pacientů s COVID-19 s pneumonií.
van de Veerdonk skupiny je také testování plazmy kallikrein inhibitor (který je napájen Takeda, společnost, která vyrábí také ikatibantu) v multicentrické klinické studii v Nizozemsku v nemocnici COVID-19 pacientů, kteří dostávali kyslík, aby zjistili, zda lék snižuje potřebu kyslíku.
Pokud vše půjde dobře pro van de Veerdonk a jeho tým, lanadelumab bude integrován do PŘEMAPOVAT-CAP soudu, který hodnotí několik léky na komunitní pneumonie v tisícům pacientů v několika zemích a zahrnuje COVID-19 pacientů na jednu ruku.
Kaplan má své výhrady, a konstatuje, že pomocí monoklonální protilátky proti plazmě kallikrein v COVID-19 by mohlo být zajímavé, ale pokud se ukáže, že tkáně kallikrein je více důležité v tomto onemocnění, to nebude fungovat.
Objasnění (27. Srpna): Sedmý odstavec původně uvedeno, že van de Veerdonk je v současné době pomocí hmotnostní spektrometrie k měření kallikreins v plazmě COVID-19 pacientů a že to bylo nemožné udělat to samé pro bradykinin, který má poločas v plazmě jen pár sekund. To se nyní změnilo objasnit, že van de Veerdonk je v současné době nastavení hmotnostní spektrometrie k měření kininů v krevní plazmě, které mají velmi krátký poločas.