powyżej: nadpobudliwy system bradykininy pozwala na wyciek płynu, pokazanego na Żółto, z naczynia krwionośnego i pozwala komórkom odpornościowym, pokazanym na fioletowo, wycisnąć się.
JASON SMITH / ORNL, Departament Energii USA
w niedzielne popołudnie w połowie kwietnia tego roku, Daniel Jacobson, biolog systemów obliczeniowych w Oak Ridge National Laboratory w Tennessee, patrzył na dane ekspresji genów z płynu płucnego pacjentów z COVID—19 na ekranie komputera, gdy zauważył coś uderzającego-ekspresja genów kluczowych enzymów w układzie renina-angiotensyna (RAS), zaangażowanych w regulację ciśnienia krwi i równowagę płynów, była krzywa.
Jacobson śledził ten nieprawidłowy RAS w próbkach płynu płucnego do kaskady kinin, szlaku zapalnego, który jest ściśle regulowany przez RAS. Odkrył, że układ kinin—w którym kluczowy peptyd, bradykinina, powoduje przeciekanie naczyń krwionośnych i gromadzenie się płynu w tkankach i narządach—został wyrzucony z równowagi również u pacjentów z COVID-19. Osoby zakażone wykazywały zwiększoną ekspresję genów dla receptorów bradykininy, a także dla enzymów zwanych kallikreinami, które aktywują szlak kininowy, w porównaniu z kontrolnymi.
wyniki, opublikowane 7 lipca w eLife, mogłyby być może wyjaśnić nieprawidłowe gromadzenie się płynu w płucach, które jest tak powszechne u pacjentów z COVID-19, twierdzą autorzy.
bez wiedzy Jacobsona, Frank van de Veerdonk, Specjalista Chorób Zakaźnych w Centrum Medycznym Uniwersytetu Radboud w Holandii, podążał tym samym szlakiem molekularnym w połowie marca. W swojej klinice zauważył dwie cechy u pacjentów z COVID-19-płyn w płucach i stan zapalny. Ponieważ inne laboratoria określiły konwertujący angiotensynę enzym-2 (ACE2), kluczowy enzym w RAS, jako receptor SARS-CoV-2, i ponieważ wiedział, że ACE2 reguluje układ kininowy, van de Veerdonk zaczął łączyć kropki. W kwietniu on i jego grupa wysunęli hipotezę, że rozregulowany system bradykininy prowadził do nieszczelnych naczyń krwionośnych w płucach i być może powodował gromadzenie się nadmiaru płynu.
Patrz „receptory SARS-CoV-2 obecne w wielu różnych ludzkich komórkach”
Josef Penninger, dyrektor Life Sciences Institute na Uniwersytecie Kolumbii Brytyjskiej w Vancouver, który odkrył, że ACE2 jest niezbędnym receptorem in vivo SARS, mówi naukowcowi, że jest przekonany, że bradykinina odgrywa rolę w patogenezie COVID-19. „To ma sens.”
dodaje, że badania Jacobsona potwierdzają tę hipotezę, ale potrzebne jest dalsze potwierdzenie. „Sygnatury ekspresji genów nie mówią nam całej historii. Myślę, że bardzo ważne jest zmierzenie białek.”
van de Veerdonk uznaje, że poziomy peptydów muszą być mierzone i obecnie przygotowuje spektrometrię mas do pomiaru kinin w osoczu, których okres półtrwania w osoczu wynosi zaledwie kilka sekund.
w międzyczasie Jacobson i jego współpracownicy opowiadają się w swoim artykule za ukierunkowaniem szlaku bradykininy na przeciwdziałanie nadmiarowi płynu obecnego w płucach pacjentów z COVID-19. Ponieważ istnieje już kilka zatwierdzonych leków, które mogą zakłócać szlak kinin, lekarze zaczęli wdrażać je w wielu badaniach klinicznych.
dekodowanie szlaku zapalnego bradykininy w COVID-19
wspólnym tematem, który leży u podstaw wielu objawów chorobowych COVID-19, takich jak zespół ostrej niewydolności oddechowej (Ards), jest zapalenie i obrzęk lub nagromadzenie płynu. Różne obsady nieszczelnych naczyń krwionośnych, komórek odpornościowych (jak również cytokin i innych cząsteczek wytwarzanych przez nich) i białek osocza, takich jak czynniki krzepnięcia, bradykinina i inne kininy zakładają centralny etap w tym spektaklu ostrego zapalenia.
Aktywacja systemu kinin w kontekście krzepnięcia krwi-który może być rozregulowany u niektórych pacjentów z COVID—19-generuje bradykininę i powiązane peptydy poprzez dwa różne szlaki: szlak kallikreiny w osoczu (aktywowany przez czynnik krzepnięcia zwany czynnikiem Hagemana) i Szlak kallikreiny w tkance (aktywowany przez enzymy tkankowe i plazminę, enzym w układzie fibrynolitycznym, który rozkłada skrzepy we krwi). Bradykinina jest następnie przekształcana w des-Arg9-bradykininę (DABK). Gdy bradykinina i DABK wiążą się z odpowiednimi receptorami, odpowiednio B2R i B1R, płyn zaczyna wyciekać z naczyń krwionośnych.
ścieżka RAS ściśle kontroluje system kinin. ACE rozkłada bradykininę, a ACE2 rozkłada Dabka. ACE i ACE2 działają zatem jako hamulce regulacyjne w systemie kinin. Ale ponieważ ACE2 łączy się z SARS i SARS-CoV-2 i jest internalizowany w komórce podczas infekcji, zewnątrzkomórkowy poziom enzymu może spaść i, zgodnie z hipotezą van de Veerdonka, kaskada bradykininy przechodzi w overdrive.
zobacz ” czy ograniczenie uciekających odpowiedzi immunologicznych może ograniczyć COVID-19?”
” w ramach wyjaśnienia patofizjologii COVID ma to doskonały sens, ale jest to jeden z elementów bardzo dużej i złożonej układanki i tylko częściowo pomaga nam lepiej wyjaśnić i zrozumieć bardzo trudną chorobę”, mówi David Fedson, emerytowany internista, który jest zainteresowany opracowaniem leczenia patogenów powodujących pandemie. Teraz to do lekarzy, aby połączyć kropki i zapytać: „Jak to ma znaczenie i co mogę z tym zrobić?- to najważniejsze pytanie.”
Penninger, który jest założycielem firmy, która testuje ACE2 jako leczenie niewydolności płuc w badaniu fazy 2 u pacjentów z COVID-19, zgadza się.
ukierunkowanie na szlak bradykininy w COVID
obecnie istnieją dwa zatwierdzone leki, które są ukierunkowane na system kinin: ikatybant (bloker B2R) i przeciwciało monoklonalne lanadelumab, które hamuje kallikreinę w osoczu (nie ma jeszcze zatwierdzonych leków, które hamują kallikreinę tkankową). van de Veerdonk twierdzi, że celowanie w system kinin na początku choroby, wkrótce po hospitalizacji pacjenta, jest niedotlenieniem, ale nie ma jeszcze rozwiniętej ARDS, może być pomocne.
to właśnie jego grupa znalazła w małym badaniu rozpoznawczym opublikowanym w tym miesiącu. Pacjenci przyjmujący ikatybant covid-19 wykazywali znaczną poprawę dotlenienia, o czym świadczy znaczne zmniejszenie zapotrzebowania na dodatkowy tlen w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej.
Allen Kaplan, profesor Uniwersytetu Medycznego w Karolinie Południowej i ekspert od bradykininy, który nie był związany z badaniem, mówi naukowcowi, że ta wstępna obserwacja potwierdza tezę, że ikatybant może być pomocny „i dlatego powinien być badany w sposób podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo .”
kolejne wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne w USA testuje ikatybant u pacjentów z krytycznie chorymi COVID-19 na OIOM.
badanie kliniczne w Cleveland bada lanadelumab u pacjentów z COVID-19 z zapaleniem płuc.
Grupa van de Veerdonka testuje również inhibitor kallikreiny w osoczu (dostarczany przez Takeda, firmę produkującą również ikatybant) w wieloośrodkowym badaniu klinicznym w Holandii u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 otrzymujących dodatkowy tlen, aby sprawdzić, czy lek zmniejsza zapotrzebowanie na tlen.
jeśli wszystko pójdzie dobrze dla van de Veerdonka i jego zespołu, lanadelumab zostanie włączony do badania REMAP-CAP, które ocenia kilka leków na zapalenie płuc nabyte we Wspólnocie u tysięcy pacjentów w kilku krajach i obejmuje pacjentów COVID-19 w jednym ramieniu.
Kaplan ma swoje zastrzeżenia i zauważa, że zastosowanie przeciwciała monoklonalnego przeciwko kallikreinie w osoczu w COVID-19 może być interesujące, ale jeśli okaże się, że tkanka kallikreiny jest ważniejsza w chorobie, nie zadziała.
(27 Sierpnia): Siódmy akapit początkowo wskazywał, że van de Veerdonk wykorzystuje obecnie spektrometrię mas do pomiaru kallikrein w osoczu pacjentów z COVID-19 i że niemożliwe jest wykonanie tego samego dla bradykininy, której okres półtrwania w osoczu wynosi zaledwie kilka sekund. Zostało to teraz zmienione, aby wyjaśnić, że van de Veerdonk przygotowuje obecnie spektrometrię mas do pomiaru kinin w osoczu, które mają bardzo krótki okres półtrwania.