yllä: hyperaktiivinen bradykiniinijärjestelmä mahdollistaa keltaisella merkityn nesteen vuotamisen verisuonesta ja sallii purppuralla merkittyjen immuunisolujen puristaa myös ulos.
JASON SMITH/ORNL, US DEPARTMENT OF ENERGY
sunnuntai-iltapäivänä tämän vuoden huhtikuun puolivälissä Tennesseessä sijaitsevan Oak Ridge National Laboratoryn laskennallinen järjestelmäbiologi Daniel Jacobson katsoi tietokoneensa näytöltä COVID-19—potilaiden keuhkonesteen geeniekspressiotietoja, kun hän huomasi jotain silmiinpistävää-reniini-angiotensiinijärjestelmän (Ras) keskeisten entsyymien geenien ilmentyminen, joka liittyy verenpaineen säätelyyn ja nestetasapainoon, oli vinossa.
Jacobson seurasi tätä epänormaalia reniini-angiotensiiniä keuhkonestenäytteissä kiniinikaskadiin, joka on angiotensiinireseptorin tiukasti säätelemä tulehdusreitti. Hän havaitsi, että kiniinijärjestelmä—jossa keskeinen peptidi, bradykiniini, aiheuttaa verisuonten vuotamista ja nesteen kertymistä kudoksiin ja elimiin-oli heitetty pois tasapainosta myös COVID-19-potilailla. Tartunnan saaneilla yksilöillä oli kohonnut geenien ilmentyminen bradykiniinireseptoreihin sekä entsyymeihin, joita kutsutaan kallikreiineiksi, jotka aktivoivat kiniinireittiä, verrattuna kontrolleihin.
Elife-lehdessä 7.heinäkuuta julkaistut tulokset voisivat ehkä selittää COVID-19-potilailla niin yleistä nesteen epänormaalia kertymistä keuhkoihin, kirjoittajat sanovat.
Jacobsonin tietämättä Frank van de Veerdonk, tartuntatautien erikoislääkäri Radboudin yliopiston lääketieteellisestä keskuksesta Hollannista, oli menossa samaa molekyylireittiä pitkin maaliskuun puolivälissä. Hän oli huomannut klinikallaan COVID-19—potilaissa kaksi piirrettä: nestettä keuhkoissa ja tulehduksen. Koska muut laboratoriot olivat kiinnittäneet angiotensiiniä konvertoivan entsyymi-2: n (ACE2), joka on RAS: n keskeinen entsyymi, SARS-CoV-2-reseptoriksi ja koska hän tiesi ACE2: n säätelevän kiniinijärjestelmää, van de Veerdonk alkoi yhdistää pisteitä. Huhtikuussa hän ja hänen ryhmänsä arvelivat, että häiriintynyt bradykiniinijärjestelmä oli johtamassa vuotaviin verisuoniin keuhkoissa ja mahdollisesti aiheuttamaan ylimääräisen nesteen kertymistä.
KS. ”SARS-CoV-2: n reseptorit monenlaisissa ihmissoluissa”
Josef Penninger, Brittiläisen Kolumbian yliopiston biotieteiden instituutin johtaja Vancouverissa, joka havaitsi, että ACE2 on sarsin välttämätön in vivo-reseptori, kertoo tutkijalle olevansa vakuuttunut siitä, että bradykiniinillä on rooli COVID-19-patogeneesissä. ”Siinä on paljon järkeä.”
hän lisää, että Jacobsonin tutkimus antaa tukea hypoteesille, mutta lisävahvistusta tarvitaan. ”Geenien ilmentymäjäljet eivät kerro koko tarinaa. Mielestäni on erittäin tärkeää mitata proteiinit.”
van de Veerdonk tunnustaa, että peptiditasot on mitattava, ja on parhaillaan perustamassa massaspektrometriaa mitatakseen plasman kiniinejä, joiden puoliintumisaika plasmassa on vain muutama sekunti.
sillä välin Jacobson ja hänen avustajansa puoltavat tutkielmassaan BRADYKINIINIREITIN kohdentamista COVID-19-potilaiden keuhkoissa olevan ylimääräisen nesteen torjuntaan. Koska on jo olemassa pari hyväksyttyä lääkettä, jotka voivat häiritä kiniinireittiä, lääkärit ovat alkaneet käyttää niitä useissa kliinisissä tutkimuksissa.
bradykiniinin tulehdusreitin dekoodaaminen COVID-19: ssä
yleinen teema, joka tukee monia COVID-19: n taudin ilmenemismuotoja, kuten akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää (Ards), on tulehdus ja turvotus eli nesteen kertyminen. Valikoitu joukko vuotavia verisuonia, immuunisoluja (sekä sytokiineja ja muita niiden tuottamia molekyylejä) ja plasman proteiineja, kuten hyytymistekijöitä, bradykiniiniä ja muita kiniinejä, ovat keskeisessä asemassa tässä akuutin tulehduksen spektaakkelissa.
kiniinijärjestelmän aktivoituminen veren hyytymisen yhteydessä-joka voi olla häiriintynyt joillakin COVID-19-potilailla-tuottaa bradykiniiniä ja siihen liittyviä peptidejä kahta eri reittiä pitkin: plasman kallikreiinireitti (aktivoituu Hageman-tekijäksi kutsutulla hyytymistekijällä) ja kudoksen kallikreiinireitti (aktivoituvat kudosentsyymit ja plasmiini, fibrinolyyttisessä järjestelmässä oleva entsyymi, joka hajottaa hyytymiä verenkierrossa). Tämän jälkeen bradykiniini muunnetaan des-Arg9-bradykiniiniksi (DABK). Kun bradykiniini ja DABK sitoutuvat vastaaviin reseptoreihinsa, B2R ja B1R vastaavasti, nestettä alkaa vuotaa verisuonista.
RAS-reitti hallitsee tiukasti kiniinijärjestelmää. ACE hajottaa bradykiniinin, kun taas ACE2 hajottaa DABKIN. ACE ja ACE2 toimivat siis Kinin-järjestelmän sääntelevinä jarruina. Mutta koska ACE2 yhdistyy SARSin ja SARS-CoV-2: n kanssa ja se sisäistyy soluun infektion aikana, entsyymin solunulkoiset pitoisuudet saattavat laskea, ja van de veerdonkin hypoteesin mukaan bradykiniinikaskadi menee sitten ylikierroksille.
Katso ”Could curbing Runaway Immune Responses Curb COVID-19?”
”osana COVID-patofysiologian selitystä se on täysin järkevää, mutta se on yksi palanen hyvin suurta ja monimutkaista palapeliä ja se vain osittain auttaa meitä selittämään ja ymmärtämään paremmin hyvin vaikeaa sairautta”, sanoo David Fedson, eläkkeellä oleva yleissairaanhoitaja, joka on kiinnostunut kehittämään hoitoja pandemioita aiheuttaviin patogeeneihin. Nyt lääkärien on yhdistettävä pisteet ja kysyttävä: ”miten se on merkityksellistä ja mitä voin tehdä asialle?- mikä on tärkein kysymys.”
Penninger, joka on perustamassa yritystä, joka testaa ACE2: ta keuhkojen vajaatoiminnan hoitona COVID-19-potilaiden vaiheen 2 tutkimuksessa, on samaa mieltä.
BRADYKINIINIREITIN kohdentaminen COVID
tällä hetkellä on olemassa kaksi hyväksyttyä lääkettä, jotka kohdistuvat kiniinijärjestelmään: ikatibantti (B2R-estäjä) ja monoklonaalinen vasta-aine lanadelumabi, joka estää plasman kallikreiiniä (ei ole vielä hyväksytty lääkkeitä, jotka estävät kudoksen kallikreiiniä). van de Veerdonk väittää, että kohdentaminen kinin järjestelmä varhaisessa vaiheessa taudin, pian sen jälkeen, kun potilas on sairaalahoidossa, ja hypoksinen, mutta ei ole vielä kehittynyt ARDS, voisi olla hyödyllistä.
näin hänen ryhmänsä totesi tässä kuussa julkaistussa pienessä eksploratiivisessa tutkimuksessa. COVID-19-potilailla, jotka saivat IKATIBANTTIA, hapetus parani huomattavasti, mistä osoituksena lisähapen tarve väheni huomattavasti verrattuna verrokkipotilaisiin.
Allen Kaplan, Etelä-Carolinan lääketieteellisen yliopiston professori ja bradykiniinin asiantuntija, joka ei ollut yhteydessä tutkimukseen, kertoo The Scientistille, että tämä alustava havainto tukee ajatusta, että ikatibantista voisi olla hyötyä ”ja siksi sitä tulisi tutkia kaksoissokkoutettuna lumekontrolloituna .”
toinen Yhdysvalloissa tehty satunnaistettu monikeskustutkimus on ikatibantin testaus kriittisesti sairailla COVID-19-potilailla teho-osastolla.
Clevelandissa tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa lanadelumabia testataan COVID-19-potilailla, joilla on keuhkokuume.
van de Veerdonkin ryhmä testaa plasmakallikreiinin estäjää (jota toimittaa myös ikatibanttia valmistava Takeda-yhtiö) kliinisessä monikeskustutkimuksessa Alankomaissa sairaalahoidossa olevilla COVID-19-potilailla, jotka saavat lisähappea, nähdäkseen vähentääkö lääke hapen tarvetta.
jos kaikki menee hyvin van de veerdonkille ja hänen tiimilleen, lanadelumabi sisällytetään REMAP-CAP-tutkimukseen, jossa arvioidaan useita lääkkeitä yhteisöpneumoniaan tuhansilla potilailla useissa maissa ja johon kuuluu COVID-19-potilaat yhdessä ryhmässä.
Kaplan suhtautuu varauksellisesti ja toteaa, että monoklonaalisen vasta-aineen käyttö plasman kallikreiiniä vastaan COVID-19: ssä voisi olla mielenkiintoista, mutta jos käy ilmi, että kudoksen kallikreiini on taudissa tärkeämpi, se ei tehoa.
Selvennys (27. Elokuuta): Seitsemännessä kappaleessa todettiin aluksi, että van de veerdonk käyttää tällä hetkellä MASSASPEKTROMETRIAA KALLIKREIINIEN mittaamiseen COVID-19-potilaiden plasmasta ja että samaa ei voida tehdä bradykiniinille, jonka puoliintumisaika plasmassa on vain muutama sekunti. Tätä on nyt muutettu siten, että van de veerdonk on parhaillaan perustamassa massaspektrometriaa mitatakseen plasman kiniinejä, joiden puoliintumisaika on hyvin lyhyt.