위:과다 활동성 브라 디 키닌 시스템은 노란색으로 표시된 액체가 혈관 밖으로 새어 나오고 자주색으로 표시된 면역 세포도 짜낼 수 있도록합니다.
제이슨 스미스,미국 에너지부
올해 4 월 중순 일요일 오후,테네시 주 오크 리지 국립 연구소의 전산 시스템 생물 학자 다니엘 제이콥슨은 컴퓨터 화면에서 코로나 19 환자의 폐액에서 유전자 발현 데이터를보고 있었는데,혈압 조절과 체액 균형에 관여하는 레닌-안지오텐신 시스템의 주요 효소에 대한 유전자의 발현이 비스듬히 나타났습니다.
제이콥슨은 폐액 샘플에서 이 비정상적인 라스를 따라 키닌 캐스케이드(라스에 의해 엄격하게 조절되는 염증 경로)로 갔다. 그는 주요 펩타이드 인 브라 디 키닌이 혈관을 누출시키고 조직과 기관에 체액이 축적되도록하는 키닌 시스템이 코로나 19 환자에게도 균형을 잃어 버렸다는 것을 발견했습니다. 감염된 개체들은 브라디키닌 수용체에 대한 유전자의 발현이 강화되었고,대조군과 비교하여 키닌 경로를 활성화시키는 칼리 크레인이라는 효소에 대해서도 발현이 강화되었다.
엘리프에서 7 월 7 일에 발표 된 결과는 아마도 코로나 19 환자에서 흔히 발생하는 폐에 비정상적인 체액 축적을 설명 할 수 있다고 저자는 말한다.
제이콥슨에게 알려지지 않은,네덜란드 라드부드 대학 의료 센터의 전염병 전문의 프랭크 반 데 비어동크는 3 월 중순에 같은 분자 경로를 향하고 있었다. 그는 자신의 클리닉에서 코로나 19 환자의 두 가지 특징,즉 폐의 체액과 염증을 발견했습니다. 다른 실험실들이 라스의 핵심 효소인 안지오텐신 전환 효소-2 를 사스-코브-2 수용체로 고정시켰기 때문에,그리고 아세이 2 가 키닌계를 조절한다는 것을 알았기 때문에,반 드 비어동크는 점들을 연결하기 시작했다. 4 월,그와 그의 그룹은 조절되지 않은 브라 디 키닌 시스템이 폐에 혈관이 새고 과도한 체액이 축적 될 수 있다고 가정했습니다.
“다양한 인간 세포에 존재하는 사스-코로나 2 수용체”참조
밴쿠버 브리티시 컬럼비아 대학의 생명 과학 연구소 소장 인 요제프 페닝거는 사스 2 가 사스의 필수 생체 내 수용체라는 것을 발견 한 과학자에게 브라 디 키닌이 코로나 19 병인에 역할을한다고 확신한다고 말한다. “그것은 많은 의미가 있습니다.”
그는 제이콥슨의 연구는 가설에 대한지지를 주지만 추가 확인이 필요하다고 덧붙였다. “유전자 발현 서명은 우리에게 전체 이야기를 말하지 않습니다. 실제로 단백질을 측정하는 것이 매우 중요하다고 생각합니다.”
반 데 비어동크는 펩타이드 수치가 측정되어야 함을 인식하고 있으며,현재 혈장 내의 키닌을 측정하기 위해 질량 분석법을 설정하고 있으며,이 키닌은 단지 몇 초의 혈장 내 반감기를 갖는다.
한편,제이콥슨과 그의 공동 저자들은 코로나 19 환자의 폐에 존재하는 과도한 체액에 대응하기 위해 브라 디 키닌 경로를 표적으로 한 논문에서 옹호한다. 이미 키닌 경로를 방해 할 수있는 몇 가지 승인 된 약물이 있기 때문에 의사는 여러 임상 시험에 배포하기 시작했습니다.
코로나 19 에서 브라디키닌 염증 경로를 해독하는 것
급성 호흡 곤란 증후군과 같은 코로나 19 의 많은 질병 증상을 뒷받침하는 공통 주제는 염증과 부종 또는 체액 축적입니다. 응고 인자,브라 디 키닌 및 기타 키닌과 같은 새는 혈관,면역 세포(뿐만 아니라 사이토 카인 및 그들에 의해 생성 된 다른 분자)및 혈장 단백질의 분류 된 캐스트는 급성 염증의이 광경에서 중심 단계를 가정합니다.
일부 코로나 19 환자에서 조절 장애가 될 수있는 혈액 응고의 맥락에서 키닌 시스템의 활성화는 두 가지 경로를 통해 브라 디 키닌 및 관련 펩타이드를 생성합니다: 혈장 칼리 크레인 경로(하게만 인자라고 불리는 응고 인자에 의해 활성화 됨)와 조직 칼리 크레인 경로(혈류의 혈전을 분해하는 섬유소 용해 시스템의 효소 인 조직 효소 및 플라스 민에 의해 활성화 됨). 그 후,브라디키닌은 데스-아르그 9-브라디키닌(다크크)으로 변환된다. 브라 디 키닌과 다 크가 해당 수용체에 결합 할 때,각각 체액이 혈관에서 누출되기 시작합니다.
라스 경로는 키닌 시스템을 엄격하게 제어합니다. 에이스는 브라 디 키닌을 분해하고 에이스는 다크를 분해합니다. 따라서 에이스와 아세이 2 는 키닌 시스템에서 규제 브레이크 역할을합니다. 그러나 아세 2 가 사스 및 사스-코브-2 와 결합하여 감염 중에 세포 내로 내면화되기 때문에 효소의 세포 외 수준이 떨어질 수 있으며,반 데 비어동크의 가설에 따르면 브라디키닌 캐스케이드는 오버 드라이브로 간다.
참조”가출 면역 반응을 억제하면 코로나 19 가 억제될 수 있습니까?”
“코로나 병태 생리학의 설명의 일환으로,그것은 완벽한 의미가 있지만,그것은 매우 크고 복잡한 퍼즐의 한 조각이며,그것은 부분적으로 만 우리가 설명하고 더 나은 매우 어려운 질병을 이해하는 데 도움이,”데이비드 페드슨은 말한다,전염병을 일으키는 원인이되는 병원균에 대한 치료법을 개발에 관심이 은퇴 한 일반 내과. 이제 점들을 연결하고”어떻게 그 의미가 있으며 그것에 대해 무엇을 할 수 있습니까?”라고 묻는 것은 의사들에게 달려 있습니다.-어느 것이 가장 중요한 질문입니다.”
코로나 19 환자의 2 상 시험에서 폐부전 치료제로 아세틸렌 2 를 시험하는 회사의 설립자인 페닝거는 동의한다.
코 비드
에서 브라 디 키닌 경로를 표적으로하는 현재 키닌 시스템을 표적으로하는 두 가지 승인 된 약물이 있습니다. 반 데 비어동크는 환자가 입원하고 저산소 상태이지만 아직 급성 호흡기 바이러스 성 호흡곤란이 발병하지 않은 직후 질병 초기에 키닌 시스템을 목표로 삼는 것이 도움이 될 수 있다고 주장한다.
이것이 그의 그룹이 이번 달에 발표 된 작은 탐색 연구에서 발견 한 것입니다. 이카티반트를 복용하는 코로나 19 환자는 대조군 환자에 비해 산소 보충에 대한 필요성이 크게 감소한 것으로 입증 된 바와 같이 산소화의 현저한 개선을 보였다.
앨런 카플란,사우스 캐롤라이나의 의과 대학의 교수 및 연구와 연결되지 않은 브래디 키닌에 대한 전문가,이 예비 관찰은 이카티 반트가 도움이 될 수 있다는 생각을 지원한다고 과학자에게 말한다”따라서 이중 맹검 위약 대조 방식으로 연구되어야한다.”
또 다른 multicenter 무작위 임상시험에서 우리를 테스트하 icatibant 에서 비판적으로 아픈 COVID-19 환자들을 환영합니다!
클리블랜드의 한 임상 시험이 폐렴 코로나 19 환자에서 라나 델 루맙을 테스트하고 있습니다.
반 데 비어동크의 그룹은 또한 이카티반트를 제조하는 회사인 다케다가 공급하는 혈장 칼리크레인 억제제를 네덜란드에서 입원한 코로나 19 환자들이 산소 보충을 받고 있는 다기관 임상시험에서 테스트하여 약물이 산소의 필요성을 감소시키는지 여부를 확인하고 있다.
반 데 비어동크와 그의 팀이 모든 것이 잘 진행된다면,라나들루맙은 여러 국가의 수천 명의 환자에서 지역 사회 획득 폐렴에 대한 몇 가지 약물을 평가하고 한 팔에 코로나 19 환자를 포함하는 재맵핑 캡 재판에 통합 될 것입니다.
카플란은 그의 예약을 가지고 있으며,코로나 19 에서 혈장 칼리 크레인에 대한 단일 클론 항체를 사용하는 것은 흥미로울 수 있지만,조직 칼리 크레인이 질병에서 더 중요하다는 것이 밝혀지면 효과가 없을 것이라고 지적합니다.
정화(8 월 27 일): 일곱 번째 단락은 처음에 반 데 비어동크가 현재 코로나 19 환자의 혈장에서 칼리 크레인을 측정하기 위해 질량 분석법을 사용하고 있으며 혈장 내 반감기가 불과 몇 초인 브라 디 키닌에 대해서도 동일한 작업을 수행하는 것은 불가능하다는 것을 나타 냈습니다. 이것은 이제 반 데 비어동크가 현재 매우 짧은 반감기를 갖는 플라즈마 내의 키닌을 측정하기 위해 질량 분석법을 설정하고 있다는 것을 명확히 하기 위해 변경되었습니다.