de mai sus: un sistem hiperactiv de bradikinină permite fluidului, prezentat în galben, să se scurgă dintr-un vas de sânge și permite celulelor imune, prezentate în violet, să se stoarcă și ele.
JASON SMITH/ORNL, Departamentul de energie al SUA
într-o duminică după-amiază la mijlocul lunii aprilie a acestui an, Daniel Jacobson, biolog de sisteme computaționale la Laboratorul Național Oak Ridge din Tennessee, se uita la datele de expresie a genelor din lichidul pulmonar al pacienților COVID—19 de pe ecranul computerului său când a văzut ceva izbitor-expresia genelor pentru enzimele cheie din sistemul renină-angiotensină (RAS), implicat în reglarea tensiunii arteriale și echilibrul fluidelor, a fost askew.
Jacobson a urmat acest ras anormal în probele de lichid pulmonar până la cascada kininei, o cale inflamatorie care este strict reglementată de RAS. El a descoperit că sistemul kininic—în care o peptidă cheie, bradikinina, determină scurgerea vaselor de sânge și acumularea de lichide în țesuturi și organe—a fost aruncat în afara echilibrului și la pacienții cu COVID-19. Persoanele infectate au prezentat o expresie sporită a genelor pentru receptorii bradikininei, precum și pentru enzimele numite kallikreine care activează calea kininei, comparativ cu controalele.
rezultatele, publicate pe 7 iulie în eLife, ar putea explica probabil acumularea anormală de lichid în plămâni, care este atât de frecventă la pacienții cu COVID-19, spun autorii.
fără știrea lui Jacobson, Frank van de Veerdonk, specialist în boli infecțioase la Centrul Medical al Universității Radboud din Olanda, se îndrepta pe aceeași cale moleculară la jumătatea lunii martie. El observase două caracteristici la pacienții cu COVID-19 din clinica sa—lichid în plămâni și inflamație. Deoarece alte laboratoare au raportat enzima-2 de conversie a angiotensinei (ACE2), o enzimă cheie din RAS, ca fiind receptorul SARS-CoV-2 și pentru că știa că ACE2 reglează sistemul kininic, van de Veerdonk a început să conecteze punctele. În aprilie, el și grupul său au emis ipoteza că un sistem de bradikinină dereglat ducea la scurgerea vaselor de sânge în plămâni și poate provoca acumularea excesului de lichid.
vezi „receptorii pentru SARS-CoV-2 prezenți în mare varietate de celule umane”
Josef Penninger, directorul Institutului de științe ale vieții de la Universitatea British Columbia din Vancouver, care a descoperit că ACE2 este receptorul esențial in vivo pentru SARS, spune omului de știință că este convins că bradikinina joacă un rol în patogeneza COVID-19. „Are foarte mult sens.”
el adaugă că studiul lui Jacobson oferă sprijin ipotezei, dar este necesară o confirmare suplimentară. „Semnăturile expresiei genetice nu ne spun întreaga poveste. Cred că este foarte important să se măsoare efectiv proteinele.”
van de Veerdonk recunoaște că nivelurile de peptide trebuie măsurate și instalează în prezent spectrometrie de masă pentru a măsura kininele din plasmă, care au un timp de înjumătățire plasmatică de doar câteva secunde.
între timp, Jacobson și coautorii săi pledează în lucrarea lor pentru direcționarea căii bradikininei pentru a contracara excesul de lichid prezent în plămânii pacienților cu COVID-19. Deoarece există deja câteva medicamente aprobate care pot interfera cu calea kininei, medicii au început să le implementeze într-o serie de studii clinice.
decodarea căii inflamatorii a bradikininei în COVID-19
o temă comună care stă la baza multor manifestări ale bolii COVID-19, cum ar fi sindromul de detresă respiratorie acută (ARDS), este inflamația și edemul sau acumularea de lichide. O distribuție asortată de vase de sânge cu scurgeri, celule imune (precum și citokine și alte molecule produse de acestea) și proteine plasmatice precum factorii de coagulare, bradikinina și alte kinine își asumă rolul central în acest spectacol de inflamație acută.
activarea sistemului kininic în contextul coagulării sângelui—care poate fi dereglată la unii pacienți cu COVID-19-generează bradikinină și peptide conexe prin două căi distincte: calea kalikreinei plasmatice (activată de un factor de coagulare numit factorul Hageman) și calea kalikreinei tisulare (activată de enzimele tisulare și plasmina, o enzimă din sistemul fibrinolitic care descompune cheagurile din sânge). Bradikinina este apoi transformată în des-Arg9-bradikinină (DABK). Când bradikinina și DABK se leagă de receptorii lor corespunzători, B2R și, respectiv, B1R, lichidul începe să se scurgă din vasele de sânge.
calea RAS controlează strâns sistemul kininic. ACE descompune bradikinina, în timp ce ACE2 descompune DABK. Prin urmare, ACE și ACE2 acționează ca frâne de reglementare în sistemul kinin. Dar, deoarece ACE2 se combină cu SARS și SARS-COV-2 și este internalizat în celulă în timpul infecției, nivelurile extracelulare ale enzimei ar putea scădea și, conform ipotezei lui van de Veerdonk, Cascada bradikininei intră apoi în overdrive.
Vezi „ar putea reduce răspunsurile imune fugare să reducă COVID-19?”
„ca parte a explicației fiziopatologiei COVID, are sens perfect, dar este o piesă dintr-un puzzle foarte mare și complex și ne ajută doar parțial să explicăm și să înțelegem mai bine o boală foarte dificilă”, spune David Fedson, un internist general pensionar care este interesat să dezvolte tratamente pentru agenții patogeni care provoacă pandemii. Acum depinde de medici să conecteze punctele și să întrebe: „cum este semnificativ și ce pot face în acest sens?- care este cea mai importantă întrebare.”
Penninger, care este fondatorul unei companii care testează ACE2 ca tratament pentru insuficiența pulmonară într-un studiu de fază 2 la pacienții cu COVID-19, este de acord.
direcționarea căii bradikininei în COVID
în prezent, există două medicamente aprobate care vizează sistemul kininic: icatibant (un blocant B2R) și anticorpul monoclonal lanadelumab, care inhibă kallikreina plasmatică (nu există încă medicamente aprobate care inhibă kallikreina tisulară). van de Veerdonk susține că direcționarea sistemului kininic la începutul bolii, la scurt timp după ce un pacient este internat în spital și este hipoxic, dar nu a dezvoltat încă ARDS, ar putea fi de ajutor.
asta a găsit grupul său într-un mic studiu exploratoriu publicat luna aceasta. Pacienții cu COVID-19 care au luat icatibant au prezentat o îmbunătățire semnificativă a oxigenării, dovadă fiind o scădere substanțială a nevoii de oxigen suplimentar, comparativ cu pacienții de control.
Allen Kaplan, profesor la Universitatea de Medicină din Carolina de Sud și expert în bradikinină care nu a avut legătură cu studiul, spune omului de știință că această observație preliminară susține ideea că icatibantul ar putea fi de ajutor „și, prin urmare, ar trebui studiat într-un mod dublu-orb controlat cu placebo .”
un alt studiu clinic randomizat multicentric din SUA testează icatibant la pacienții cu COVID-19 în stare critică din UTI.
un studiu clinic din Cleveland testează lanadelumab la pacienții cu COVID-19 cu pneumonie.
grupul lui van de Veerdonk testează, de asemenea, inhibitorul de kallikreină plasmatică (care este furnizat de Takeda, o companie care produce și icatibant) într-un studiu clinic multicentric din Olanda la pacienții spitalizați cu COVID-19 care primesc oxigen suplimentar, pentru a vedea dacă medicamentul scade nevoia de oxigen.
dacă totul merge bine pentru van de Veerdonk și echipa sa, lanadelumab va fi integrat în studiul REMAP-CAP care evaluează mai multe medicamente pentru pneumonia dobândită în comunitate la mii de pacienți din mai multe țări și include pacienții COVID-19 într-un braț.
Kaplan are rezervele sale și observă că utilizarea anticorpului monoclonal împotriva kallikreinei plasmatice în COVID-19 ar putea fi interesantă, dar dacă se dovedește că kallikreina tisulară este mai importantă în boală, nu va funcționa.
Clarificare (27 August): Al șaptelea paragraf a indicat inițial că van de Veerdonk utilizează în prezent spectrometrie de masă pentru a măsura kallikreinele în plasma pacienților cu COVID-19 și că este imposibil să se facă același lucru pentru bradikinină, care are un timp de înjumătățire în plasmă de doar câteva secunde. Acest lucru a fost schimbat acum pentru a clarifica faptul că van de Veerdonk instalează în prezent spectrometrie de masă pentru a măsura kininele din plasmă, care au un timp de înjumătățire foarte scurt.