OVENFOR: et hyperaktivt bradykinin-system tillater væske, vist i gult, å lekke ut av et blodkar og tillater immunceller, vist i lilla, å klemme ut også.
JASON SMITH / ORNL, US DEPARTMENT of ENERGY
På en søndag ettermiddag i midten av April i år så Daniel Jacobson, en beregningssystembiolog ved Oak Ridge National Laboratory I Tennessee, på genuttrykksdata fra lungevæsken AV COVID – 19-pasienter på dataskjermen da han oppdaget noe slående-uttrykket av gener for nøkkelenzymer i renin-angiotensinsystemet (RAS), involvert i blodtrykksregulering og væskebalanse, var askew.
Jacobson fulgte denne unormale RAS i lungevæskeprøvene til kininkaskaden, en inflammatorisk vei som er tett regulert av RAS. Han fant at kinin-systemet – der et nøkkelpeptid, bradykinin, fører til at blodårene lekker og væske akkumuleres i vev og organer—ble kastet ut av balanse også HOS COVID-19-pasienter. Infiserte individer viste økt uttrykk for gener for bradykininreseptorene, så vel som for enzymer kalt kallikreins som aktiverer kininveien, sammenlignet med kontroller.
resultatene, publisert 7. juli i eLife, kan kanskje forklare den unormale opphopningen av væske i lungene som er så vanlig hos COVID-19-pasienter, sier forfatterne.
Ukjent For Jacobson, Var Frank van De Veerdonk, en smittsom spesialist ved Radboud University Medical Center I Nederland, på vei ned samme molekylære vei i midten Av Mars. Han hadde lagt merke til to trekk hos COVID – 19-pasienter i klinikken hans-væske i lungene og betennelse. Fordi andre laboratorier hadde pegged angiotensin-converting enzyme – 2 (ACE2), et nøkkelenzym i RAS, som SARS-CoV-2-reseptoren, og fordi han visste AT ACE2 regulerer kininsystemet, begynte van De Veerdonk å koble prikkene. I April antydet han og hans gruppe at et dysregulert bradykinin-system førte til lekkede blodkar i lungene og kanskje forårsaket overflødig væske å bygge opp.
Se «Reseptorer FOR SARS-CoV-2 Tilstede I Bredt Utvalg Av Humane Celler»
Josef Penninger, direktør For Life Sciences Institute Ved University Of British Columbia I Vancouver som oppdaget AT ACE2 er den essensielle in vivo reseptoren FOR SARS, forteller Forskeren at han er overbevist om at bradykinin spiller en rolle I COVID-19 patogenesen. «Det gir mye mening.»
han legger til At Jacobsons studie gir støtte til hypotesen, men ytterligere bekreftelse er nødvendig. «Genuttrykk signaturer forteller oss ikke hele historien. Jeg tror det er veldig viktig å faktisk måle proteiner.»
van De Veerdonk anerkjenner at peptidnivåer må måles og setter for tiden opp massespektrometri for å måle kininer i plasma, som har en halveringstid i plasma på bare noen få sekunder.
I mellomtiden taler Jacobson og hans medforfattere i deres papir for å målrette bradykinin-banen for å motvirke overflødig væske som er tilstede i lungene TIL COVID-19-pasienter. Siden det allerede er et par godkjente legemidler som kan forstyrre kininveien, har leger begynt å distribuere dem i en rekke kliniske studier.
Dekoding av bradykinin – betennelsesveien I COVID-19
et vanlig tema som underbygger mange av sykdomsmanifestasjoner AV COVID-19, som akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS), er betennelse og ødem, eller væskeoppbygging. Et assortert støp av lekkede blodkar, immunceller (så vel som cytokiner og andre molekyler produsert av dem) og plasmaproteiner som koagulasjonsfaktorer, bradykinin og andre kininer antar senterstadiet i dette skuespillet av akutt betennelse.
Aktivering av kininsystemet i sammenheng med blodpropp-som kan dysreguleres hos NOEN COVID—19-pasienter-genererer bradykinin og relaterte peptider gjennom to distinkte veier: plasma kallikrein-banen (aktivert av en koagulasjonsfaktor kalt Hageman-faktoren) og vev kallikrein-banen (aktivert av vevsenzymer og plasmin, et enzym i det fibrinolytiske systemet som bryter ned blodpropper i blodet). Bradykinin konverteres deretter til des-Arg9-bradykinin (DABK). Når bradykinin og DABK binder seg til deres tilsvarende reseptorer, HENHOLDSVIS b2r og b1r, begynner væske å lekke fra blodkar.
RAS-banen styrer kinin-systemet tett. ACE bryter ned bradykinin, MENS ACE2 bryter NED DABK. ACE og ACE2 fungerer derfor som regulatoriske bremser i kinin-systemet. MEN FORDI ACE2 kombinerer MED SARS Og SARS-CoV-2 og blir internalisert i cellen under infeksjon, kan ekstracellulære nivåer av enzymet falle, og ifølge van De Veerdonks hypotese går bradykininkaskaden deretter inn i overdrive.
Se » Kan Dempe Runaway Immunresponser Dempe COVID-19?»
» Som en del av forklaringen AV COVID patofysiologi, er det perfekt fornuftig, men det er en del av et veldig stort og komplekst puslespill, og det hjelper oss bare delvis med å forklare og forstå bedre en svært vanskelig sykdom,» sier David Fedson, en pensjonert generell internist som er interessert i å utvikle behandlinger for patogener som forårsaker pandemier. Nå er det opp til leger å koble prikkene og spør, » hvordan er det meningsfylt og hva kan jeg gjøre med det?- som er det viktigste spørsmålet.»
Penninger, som er grunnleggeren av et selskap som tester ACE2 som behandling for lungesvikt i En Fase 2-studie hos COVID-19-pasienter, er enig.
Rettet mot bradykininbanen I COVID
For Tiden er det to godkjente legemidler som retter seg mot kininsystemet: icatibant (en b2r-blokkering) og det monoklonale antistoffet lanadelumab, som hemmer plasmakallikrein (det finnes ingen legemidler som ennå er godkjent som hemmer vevskallikrein). van De Veerdonk hevder at rettet mot kinin-systemet tidlig i sykdommen, kort tid etter at en pasient er innlagt på sykehus, og er hypoksisk, men har ennå ikke utviklet ARDS, kan være nyttig.
det er hva hans gruppe fant i en liten utforskende studie publisert denne måneden. COVID-19-pasienter som tok icatibant viste en markert forbedring i oksygeneringen, noe som gjenspeiles av en betydelig reduksjon i behovet for ekstra oksygen, sammenlignet med kontrollpasienter.
Allen Kaplan, professor Ved Medical University Of South Carolina og en ekspert på bradykinin som ikke var knyttet til studien, forteller Forskeren at denne foreløpige observasjonen støtter ideen om at icatibant kan være nyttig «og bør derfor studeres på en dobbeltblind placebokontrollert måte .»
En annen multisenter randomisert klinisk studie i USA tester icatibant hos kritisk syke COVID – 19-pasienter i ICU.
en klinisk studie i Cleveland tester lanadelumab hos COVID-19 pasienter med lungebetennelse.
van De Veerdonks gruppe tester også plasmakallikreinhemmeren (Som leveres Av Takeda, et selskap som også produserer icatibant) i En multisenter klinisk studie I Nederland på sykehus MED COVID-19-pasienter som får ekstra oksygen, for å se om stoffet reduserer behovet for oksygen.
hvis alt går bra for van De Veerdonk og hans team, vil lanadelumab bli integrert i REMAP-CAP-studien som evaluerer flere legemidler for lokalt oppkjøpt lungebetennelse hos tusenvis av pasienter i flere land og inkluderer COVID – 19-pasienter i en arm.
Kaplan har sine reservasjoner, og bemerker at bruk av monoklonalt antistoff mot plasma kallikrein I COVID-19 kan være interessant, men hvis det viser seg at vev kallikrein er viktigere i sykdommen, vil det ikke fungere.
Avklaring (27. August): Det syvende avsnittet indikerte først at van De Veerdonk for tiden bruker massespektrometri for å måle kallikreiner i plasma HOS COVID – 19-pasienter, og at det var umulig å gjøre det samme for bradykinin, som har en halveringstid i plasma på bare noen få sekunder. Dette er nå endret for å klargjøre at van De Veerdonk for tiden setter opp massespektrometri for å måle kininer i plasma, som har en svært kort halveringstid.