ovenfor: et hyperaktivt bradykinin-system tillader væske, vist i gult, at lække ud af et blodkar og tillader immunceller, vist i lilla, også at presse ud.
JASON SMITH / ORNL, det amerikanske energiministerium
en søndag eftermiddag i midten af April i år kiggede Daniel Jacobson, en computersystembiolog ved Oak Ridge National Laboratory i Tennessee, på genekspressionsdata fra lungevæsken fra COVID-19-patienter på sin computerskærm, da han så noget slående—ekspressionen af gener for nøglesymmer i renin-angiotensinsystemet (RAS), involveret i blodtryksregulering og væskebalance, var skævt.
Jacobson fulgte denne unormale RAS i lungevæskeprøverne til kininkaskaden, en inflammatorisk vej, der er tæt reguleret af RAS. Han fandt ud af, at kininsystemet—hvor et nøglepeptid, bradykinin, får blodkar til at lække og væske ophobes i væv og organer—også blev kastet ud af balance hos COVID-19-patienter. Inficerede individer viste øget ekspression af gener for bradykininreceptorerne såvel som for kallikreiner, der aktiverer kininvejen sammenlignet med kontroller.
resultaterne, der blev offentliggjort 7.juli i eLife, kunne måske forklare den unormale ophobning af væske i lungerne, der er så almindelig hos COVID-19-patienter, siger forfatterne.
uden at Jacobson vidste det, var Frank van de Veerdonk, en specialist i infektionssygdomme ved Radboud University Medical Center i Holland, på vej ned ad den samme molekylære vej i midten af marts. Han havde bemærket to træk hos COVID-19 patienter i sin klinik—væske i lungerne og betændelse. Fordi andre laboratorier havde bundet angiotensin-konverterende 2 (ACE2), en nøgle i RAS, som værende SARS-CoV-2-receptoren, og fordi han vidste, at ACE2 regulerer kininsystemet, begyndte van de Veerdonk at forbinde prikkerne. I April, han og hans gruppe antog, at et dysreguleret bradykinin-system førte til utætte blodkar i lungerne og måske fik overskydende væske til at opbygges.
se “receptorer til SARS-CoV-2 til stede i en lang række humane celler”
Josef Penninger, direktør for Life Sciences Institute ved University of British Columbia i Vancouver, der opdagede, at ACE2 er den essentielle in vivo-receptor for SARS, fortæller videnskabsmanden, at han er overbevist om, at bradykinin spiller en rolle i covid-19-patogenesen. “Det giver meget mening.”
han tilføjer, at Jacobsons undersøgelse understøtter hypotesen, men yderligere bekræftelse er nødvendig. “Genekspressionssignaturer fortæller os ikke hele historien. Jeg synes, det er meget vigtigt at faktisk måle proteinerne.”
van de Veerdonk erkender, at peptidniveauer skal måles og er i øjeblikket ved at oprette massespektrometri til måling af kininer i plasmaet, som har en halveringstid i plasma på kun få sekunder.
i mellemtiden fortaler Jacobson og hans medforfattere i deres papir for at målrette bradykinin-vejen for at imødegå den overskydende væske, der findes i lungerne hos COVID-19-patienter. Da der allerede er et par godkendte lægemidler, der kan forstyrre kininvejen, er lægerne begyndt at implementere dem i en række kliniske forsøg.
afkodning af bradykinin inflammatorisk vej i COVID-19
et almindeligt tema, der understøtter mange af sygdommens manifestationer af COVID-19, såsom akut respiratorisk nødsyndrom (ARDS), er betændelse og ødemer eller væskeopbygning. En assorteret rollebesætning af utætte blodkar, immunceller (såvel som cytokiner og andre molekyler produceret af dem) og plasmaproteiner såsom koagulationsfaktorer, bradykinin og andre kininer antager et centralt stadium i dette skue af akut betændelse.
aktivering af kininsystemet i forbindelse med blodkoagulation-som kan dysreguleres hos nogle COVID—19-patienter-genererer bradykinin og beslægtede peptider gennem to forskellige veje: i det fibrinolytiske system, der nedbryder blodpropper i blodbanen, er det vigtigt at vide, at det er muligt at reducere blodpropper i blodet. Bradykinin omdannes derefter til des-Arg9-bradykinin (DABK). Når bradykinin og DABK binder til deres tilsvarende receptorer, henholdsvis B2R og B1R, begynder væske at lække fra blodkar.
RAS-stien styrer kininsystemet tæt. ACE nedbryder bradykinin, mens ACE2 nedbryder DABK. ACE og ACE2 fungerer derfor som regulatoriske bremser i kinin-systemet. Men fordi ACE2 kombinerer med SARS og SARS-CoV-2 og internaliseres i cellen under infektion, kan ekstracellulære niveauer af fermet falde, og ifølge van De Veerdonks hypotese går bradykinin-kaskaden derefter i overdrive.
se “kunne bremse løbske immunresponser bremse COVID-19?”
“som en del af forklaringen på COVID-patofysiologi giver det perfekt mening, men det er et stykke af et meget stort og komplekst puslespil, og det hjælper os kun delvist med at forklare og forstå bedre en meget vanskelig sygdom,” siger David Fedson, en pensioneret generel internist, der er interesseret i at udvikle behandlinger for patogener, der forårsager pandemier. Nu er det op til læger at forbinde prikkerne og spørge: “hvordan er det meningsfuldt, og hvad kan jeg gøre ved det?- hvilket er det vigtigste spørgsmål.”
Penninger, der er grundlæggeren af et firma, der tester ACE2 som en behandling for lungesvigt i et fase 2-forsøg hos COVID-19-patienter, er enig.
målretning mod bradykinin-vejen i COVID
i øjeblikket er der to godkendte lægemidler, der er målrettet mod kininsystemet: icatibant (en B2R-blokker) og det monoklonale antistof lanadelumab, som hæmmer plasma kallikrein (der er endnu ingen lægemidler, der hæmmer vævskallikrein). van de Veerdonk hævder, at målretning mod kininsystemet tidligt i sygdommen, kort efter at en patient er indlagt på hospitalet, og er hypoksisk, men endnu ikke har udviklet ARDS, kan være nyttigt.
det er, hvad hans gruppe fandt i en lille sonderende undersøgelse offentliggjort denne måned. COVID-19-patienter, der tog icatibant, viste markant forbedring i iltning som det fremgår af et betydeligt fald i behovet for supplerende ilt sammenlignet med kontrolpatienter.
Allen Kaplan, professor ved Medical University of South Carolina og en ekspert på bradykinin, der ikke var forbundet med undersøgelsen, fortæller forskeren, at denne foreløbige observation understøtter ideen om, at icatibant kan være nyttigt “og bør derfor undersøges på en dobbeltblind placebokontrolleret måde .”
et andet multicenter randomiseret klinisk forsøg i USA tester icatibant hos kritisk syge COVID-19-patienter i ICU.
et klinisk forsøg i Cleveland tester lanadelumab hos COVID-19 patienter med lungebetændelse.
van de Veerdonks gruppe tester også plasma kallikrein-hæmmeren (som leveres af Takeda, et firma, der også fremstiller icatibant) i et klinisk multicenter-forsøg i Holland hos indlagte COVID-19-patienter, der får supplerende ilt, for at se, om lægemidlet mindsker behovet for ilt.
hvis alt går godt for van de Veerdonk og hans team, vil lanadelumab blive integreret i REMAP-CAP-forsøget, der evaluerer flere lægemidler til lokalt erhvervet lungebetændelse hos tusinder af patienter i flere lande og inkluderer COVID-19 patienter i den ene arm.
Kaplan har sine forbehold og bemærker, at det kan være interessant at bruge det monoklonale antistof mod plasma kallikrein i COVID-19, Men hvis det viser sig, at væv kallikrein er vigtigere i sygdommen, fungerer det ikke.
Afklaring (27. August): Det syvende afsnit angav oprindeligt, at van de Veerdonk i øjeblikket bruger massespektrometri til at måle kallikreins i plasmaet hos COVID-19-patienter, og at det var umuligt at gøre det samme for bradykinin, som har en halveringstid i plasma på kun få sekunder. Dette er nu blevet ændret for at præcisere, at van de Veerdonk i øjeblikket opretter massespektrometri til måling af kininer i plasmaet, som har en meget kort halveringstid.