上記：過活動性ブラジキニン系は、黄色で示されている液体が血管から漏れ出し、紫色で示されている免疫細胞も絞ることができます。
JASON SMITH/ORNL、米国エネルギー省
今年4月中旬の日曜日の午後、テネシー州のOak Ridge National Laboratoryの計算システム生物学者Daniel Jacobsonは、血圧調節と体液バランスに関与するレニン-アンジオテンシン系(RAS)の重要な酵素の遺伝子発現が疑問視されていることをコンピュータ画面上で発見したときに、COVID-19患者の肺液からの遺伝子発現データを見ていた。
Jacobsonは、肺液サンプル中のこの異常なRASを追跡し、RASによって緊密に調節される炎症経路であるキニンカスケードに辿り着いた。 彼は、重要なペプチドであるブラジキニンが血管を漏出させ、体液が組織や器官に蓄積させるキニン系が、COVID—19患者でもバランスが崩れていることを 感染した個体は、対照と比較して、ブラジキニン受容体およびキニン経路を活性化するカリクレインと呼ばれる酵素の遺伝子の発現が高まっていた。
7月7日にeLifeで発表されたこの結果は、おそらくCOVID-19患者で非常に一般的な肺内の体液の異常な蓄積を説明する可能性がある、と著者らは言う。
ジェイコブソンに知られず、オランダのラドブード大学医療センターの感染症専門家フランク-ヴァン-デ-ヴェルドンクは、3月中旬に同じ分子経路を下っていた。 彼は彼の診療所のCOVID-19患者の2つの特徴、すなわち肺の中の液体と炎症に気づいていました。 他の研究室では、RASの重要な酵素であるアンジオテンシン変換酵素-2（ACE2）をsars-CoV-2受容体として釘付けにしていたため、ACE2がキニン系を調節することを知っていたため、van de Veerdonkはドットを接続し始めました。 4月に、彼と彼のグループは、調節不全のブラジキニン系が肺の漏れやすい血管につながり、おそらく過剰な体液を蓄積させていると仮定した。
“多種多様なヒト細胞に存在するSARS-CoV-2の受容体”
Ace2がSARSの必須のin vivo受容体であることを発見したバンクーバーのブリティッシュコロンビア大学のライフサイエンス研究所の所長であるJosef Penningerは、ブラジキニンがCOVID-19病因に役割を果たしていると確信していると科学者に語っている。 “それは多くの意味を成していません。「
彼は、Jacobsonの研究は仮説を支持するが、さらなる確認が必要であると付け加えた。 “遺伝子発現の署名は、私たちに全体の話を教えてくれません。 実際にタンパク質を測定することは非常に重要だと思います。”
van de Veerdonkは、ペプチドレベルを測定する必要があることを認識し、現在、血漿中の半減期がわずか数秒の血漿中のキニンを測定するための質量分
一方、Jacobsonと彼の共著者は、COVID-19患者の肺に存在する過剰な体液に対抗するためにブラジキニン経路を標的とする論文を提唱している。 すでにキニン経路を妨害する可能性のある承認された薬物がいくつかあるため、医師は多くの臨床試験にそれらを展開し始めています。
covid-19におけるブラジキニン炎症経路の解読
急性呼吸窮迫症候群（ARDS）などのCOVID-19の多くの疾患症状を支える共通のテーマは、炎症および浮腫、ま 漏出性血管、免疫細胞（ならびにそれらによって産生されるサイトカインおよび他の分子）、および凝固因子、ブラジキニンおよび他のキニンなどの血漿タンパク質の様々なキャストは、急性炎症のこの光景の中心段階を想定している。
血液凝固の文脈におけるキニン系の活性化—一部のCOVID-19患者では調節不全に陥る可能性がある—二つの異なる経路を介してブラジキニンと関連ペプ: 血漿カリクレイン経路（Hageman因子と呼ばれる凝固因子によって活性化される）および組織カリクレイン経路（組織酵素およびプラスミン、血流中の凝塊を その後、ブラジキニンは、ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ＤＡＢＫ）に変換される。 ブラジキニンおよびDABKがそれぞれ対応する受容体、B2RおよびB1Rに結合すると、流体が血管から漏れ始める。
RAS経路はキニン系をしっかりと制御しています。 ACEはブラディキニンを分解し、ACE2はDABKを分解する。 従ってACEおよびACE2はkininシステムの規定するブレーキとして機能します。 しかし、ACE2はSARSおよびSARS-CoV-2と結合し、感染中に細胞内に内在化されるため、酵素の細胞外レベルが低下する可能性があり、van de Veerdonkの仮説によれば、ブラジキニンカスケードはオーバードライブに入る。
「暴走免疫反応を抑制することでCOVID-19を抑制できるか？”
“COVIDの病態生理学の説明の一環として、それは完璧な意味を成していますが、それは非常に大きく複雑なパズルの一つであり、非常に困難な病気を説明し、よりよく理解するのに部分的にしか役立ちません”と、パンデミックを引き起こす病原体の治療法の開発に興味を持っている退職した一般内科医のDavid Fedson氏は言います。 今では、ドットを接続し、尋ねるために医師次第です、”それはどのように意味があり、私はそれについて何ができますか？-これが最も重要な質問です。「
Penningerは、COVID-19患者を対象とした第2相試験で肺障害の治療薬としてACE2を試験している会社の創設者であることに同意します。
covidのブラジキニン経路を標的とする
現在、キニン系を標的とする承認された薬が2つあります：icatibant（B2R遮断薬）と血漿カリクレインを阻害するモノクローナル抗体ラナデルマブ（組織カリクレインを阻害する承認された薬はまだありません）。 van de Veerdonkは、患者が入院し、低酸素であるが、まだARDSを発症していない直後に、病気の早期にキニンシステムを標的とすることが有用であると主張している。
それが彼のグループが今月発表した小さな探索的研究で見つけたものです。 Icatibantを服用しているCOVID-19患者は、対照患者と比較して、酸素補給の必要性が大幅に減少することによって証明されるように、酸素化の顕著な改善を示した。
サウスカロライナ医科大学の教授でブラジキニンの専門家であり、この研究に関連していないアレン-カプランは、この予備的な観察がicatibantが有用であるかもしれないという考えを支持していると科学者に語った”したがって、二重盲検プラセボ対照の方法で研究されるべきである。”
米国の別の多施設無作為化臨床試験では、ICUの重症COVID-19患者でicatibantを試験しています。
クリーブランドでの臨床試験では、肺炎を患っているCOVID-19患者のラナデルマブが試験されています。
van de Veerdonkのグループはまた、酸素補給を受けている入院中のCOVID-19患者を対象としたオランダの多施設臨床試験において、血漿カリクレイン阻害剤（Icatibantも製造する会社の武田薬品から供給されている）を試験しており、酸素の必要性を低下させるかどうかを確認している。
すべてがvan de Veerdonkと彼のチームにとってうまくいけば、ラナデルマブは、いくつかの国の何千人もの患者におけるコミュニティ後天性肺炎のためのいくつかの薬を評価しており、片腕のCOVID-19患者を含むREMAP-CAP試験に統合される予定である。
カプランは彼の予約を持っており、COVID-19の血漿カリクレインに対するモノクローナル抗体を使用することは興味深いかもしれないと指摘しているが、組織カリクレインがこの疾患においてより重要であることが判明した場合、それは機能しないと指摘している。
(27): 第七段落は当初、van de Veerdonkが現在COVID-19患者の血漿中のカリクレインを測定するために質量分析を使用しており、血漿中の半減期がわずか数秒であるブラジキニンについても同じことを行うことは不可能であることを示した。 これは、van de Veerdonkが現在、非常に短い半減期を有するプラズマ中のキニンを測定するために質量分析を設定していることを明確にするために変更され