sikkelcelanemie edit
sikkelcelanemie (SCA) is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van twee onvolledig recessieve allelen. Wanneer de rode bloedcellen van een lijder worden blootgesteld aan zuurstofarme omstandigheden, verliezen de cellen hun gezonde ronde vorm en worden sikkelvormig. Deze vervorming van de cellen kan ervoor zorgen dat ze worden ingediend in haarvaten, waardoor andere delen van het lichaam van voldoende zuurstof. Wanneer onbehandeld, kan een persoon met SCA lijden aan pijnlijke periodieke aanvallen, vaak veroorzaakt schade aan interne organen, beroertes, of bloedarmoede. Typisch, de ziekte resulteert in vroegtijdige dood.
omdat de genetische aandoening onvolledig recessief is, zal een persoon met slechts één SCA-allel en één onaangetast allel een “gemengd” fenotype hebben: De lijder zal niet de negatieve effecten van de ziekte ervaren, maar zal nog steeds een sikkelceleigenschap bezitten, waarbij sommige van de rode bloedcellen goedaardige effecten van SCA ondergaan, maar niets ernstig genoeg om schadelijk te zijn. Mensen met sikkelcelkenmerken worden ook wel dragers genoemd: als twee dragers een kind hebben, is er een kans van 25% dat hun kind SCA heeft, een kans van 50% dat hun kind drager is en een kans van 25% dat het kind geen SCA heeft of drager is. Indien de aanwezigheid van het SCA-allel slechts negatieve eigenschappen zou geven, zou de allelfrequentie ervan naar verwachting generatie na generatie afnemen, totdat de aanwezigheid volledig door selectie en toeval werd geëlimineerd.Overtuigend bewijs wijst er echter op dat in gebieden met aanhoudende malaria-uitbraken individuen met een heterozygote toestand een duidelijk voordeel hebben (en daarom komen individuen met heterozygote allelen veel vaker voor in deze gebieden). Degenen met de goedaardige sikkel eigenschap bezitten een weerstand tegen malaria infectie. De ziekteverwekker die de ziekte veroorzaakt besteedt een deel van zijn cyclus in de rode bloedcellen en triggers een abnormale daling van zuurstofniveaus in de cel. In dragers is deze daling voldoende om de volledige sikkelcelreactie te veroorzaken, die leidt tot geïnfecteerde cellen die snel uit de circulatie worden verwijderd en de voortgang van de infectie sterk beperken. Deze individuen hebben een grote weerstand tegen infectie en hebben een grotere kans om uitbraken te overleven. Echter, die met twee allelen voor SCA kunnen malaria overleven, maar zullen meestal sterven aan hun genetische ziekte, tenzij ze toegang hebben tot geavanceerde medische zorg. Die van de homozygote “normale” of wild-type geval zal een grotere kans op het doorgeven van hun genen met succes, in die zin dat er geen kans is dat hun nakomelingen lijden aan SCA; maar, ze zijn meer vatbaar voor sterven aan malaria infectie voordat ze een kans hebben om hun genen door te geven.
deze resistentie tegen infecties is de belangrijkste reden dat het SCA-allel en de SCA-ziekte nog steeds bestaan. Het komt het meest voor in populaties waar malaria was en vaak nog steeds een ernstig probleem is. Ongeveer een op de 10 Afro-Amerikanen is een drager, omdat hun recente voorouders uit door malaria getroffen gebieden komt. Andere populaties in Afrika, India, de Middellandse Zee en het Midden-Oosten hebben ook hogere allelfrequenties. Aangezien effectieve antimalariale behandeling steeds meer beschikbaar wordt voor door malaria getroffen populaties, zal de allelfrequentie voor SCA naar verwachting afnemen, zolang SCA behandelingen niet beschikbaar zijn of slechts gedeeltelijk effectief zijn. Als effectieve sikkelcelanemie behandelingen beschikbaar komen in dezelfde mate, allelfrequenties moeten blijven op hun huidige niveau in deze populaties. In dit verband verwijst ‘effectiviteit van de behandeling’ naar de reproductieve geschiktheid die het verleent, in plaats van de mate van lijdenverlichting.
cystische fibrosedit
cystische fibrose (CF) is een autosomaal recessieve erfelijke monogene ziekte van de longen, zweetklieren en het spijsverteringsstelsel. De aandoening wordt veroorzaakt door de storing van het CFTR-eiwit, dat intermembraantransport van chloride-ionen regelt, wat essentieel is voor het handhaven van het evenwicht van water in het lichaam. Het defecte eiwit veroorzaakt viskeuze slijm te vormen in de longen en darmkanaal. Voor de moderne tijd zouden kinderen geboren met CF een levensverwachting hebben van slechts een paar jaar, maar de moderne geneeskunde heeft het mogelijk gemaakt voor deze mensen om volwassen te leven. Echter, zelfs bij deze individuen veroorzaakt CF typisch mannelijke onvruchtbaarheid. Het is de meest voorkomende genetische ziekte onder mensen van Europese afkomst.
de aanwezigheid van een enkele CF-mutatie kan de overleving beïnvloeden van mensen die lijden aan ziekten met verlies van lichaamsvocht, meestal als gevolg van diarree. De meest voorkomende van deze aandoeningen is cholera, die pas millennia lang begon te doden nadat de CF mutatie frequentie al was vastgesteld in de populatie. Een andere ziekte waartegen CF zich kan beschermen is tyfus. Mensen met cholera zouden vaak sterven aan uitdroging als gevolg van darmwaterverlies. Een muismodel van CF werd gebruikt om resistentie tegen cholera te bestuderen, en de resultaten werden gepubliceerd in Science in 1994 (Gabriel, et al.). De heterozygote (drager) muis had minder secretorische diarree dan normale, niet-dragende muizen. Zo bleek een tijdlang dat de resistentie tegen cholera het selectieve voordeel van het drager zijn van CF verklaarde en waarom de staat van drager zo frequent was.
deze theorie is ter discussie gesteld. Hogenauer, et al. hebben deze populaire theorie uitgedaagd met een menselijke studie. Eerdere gegevens waren uitsluitend gebaseerd op muisexperimenten. Deze auteurs vonden dat de heterozygote staat niet te onderscheiden was van de niet-dragerstaat.
een andere theorie voor de prevalentie van de CF-mutatie is dat deze resistentie tegen tuberculose oplevert. Tuberculose was verantwoordelijk voor 20% van alle Europese sterfgevallen tussen 1600 en 1900, dus zelfs gedeeltelijke bescherming tegen de ziekte kan verantwoordelijk zijn voor de huidige genfrequentie.
de meest recente hypothese, gepubliceerd in het Journal of Theoretical Biology, stelde voor een enkele CF-mutatie te hebben die respiratoire voordelen biedt aan vroege Europeanen die naar het noorden trekken naar de stoffige woestenij die door het laatste glaciale Maximum is achtergelaten.
vanaf 2016 is de selectieve druk voor de hoge genprevalentie van CF-mutaties nog onzeker, en kan het gevolg zijn van een onbevooroordeelde genetische drift in plaats van een selectief voordeel. Ongeveer een op de 25 personen van Europese afkomst is een drager van de ziekte, en een op de 2500 tot 3000 kinderen geboren wordt beïnvloed door cystische fibrose.
Triosefosfaat-isomeraseEdit
Triosefosfaat-isomerase (TPI) is een centraal enzym van glycolyse, de belangrijkste route voor cellen om energie te verkrijgen door suikers te metaboliseren. Bij mensen zijn bepaalde mutaties in dit enzym, die de dimerisatie van dit eiwit beïnvloeden, Causaal voor een zeldzame ziekte, triosefosfaat-isomerasedeficiëntie. Andere mutaties, die het enzym inactiveren (=null allelen) zijn dodelijk bij homozygoot geërfd (twee defecte kopieën van het TPI-gen), maar hebben geen duidelijk effect bij heterozygoten (één defecte en één normale kopie). De frequentie van heterozygote null allelen is echter veel hoger dan verwacht, wat wijst op een heterozygote voordeel voor TPI null allelen. De reden is onbekend; nieuwe wetenschappelijke resultaten suggereren echter dat cellen met verminderde TPI-activiteit resistenter zijn tegen oxidatieve stress. PlosOne, Dec. 2006
resistentie tegen hepatitis C-virusinfectiedit
er zijn aanwijzingen dat genetische heterozygositeit bij de mens een verhoogde resistentie tegen bepaalde virale infecties oplevert. Er bestaat een significant lager percentage HLA-DRB1 heterozygositeit bij HCV-geïnfecteerde gevallen dan bij niet-geïnfecteerde gevallen. De verschillen waren meer uitgesproken met allelen vertegenwoordigd als functionele supertypes (P = 1.05 × 10-6) dan de genotypen met lage resolutie (P = 1,99 × 10-3). Deze bevindingen vormen bewijs dat heterozygositeit een voordeel biedt bij dragers van verschillende supertype HLA-DRB1-allelen tegen progressie van HCV-infectie tot eindstadium leverziekte in een grootschalige, langdurige onderzoekspopulatie.
MHC heterozygositeit en menselijke geurvoorkeurenedit
meerdere studies hebben aangetoond, in dubbelblinde experimenten, dat vrouwen de voorkeur geven aan de geur van mannen die heterozygoot zijn op alle drie MHC-loci. De voor deze bevindingen voorgestelde redenen zijn speculatief; er is echter geargumenteerd dat heterozygositeit bij MHC-loci resulteert in meer allelen om een grotere verscheidenheid aan ziekten te bestrijden, waardoor de overlevingskansen tegen een breder scala aan infectieziekten mogelijk toenemen. De laatste claim is getest in een experiment, waaruit bleek dat outbreeding muizen MHC heterozygositeit verbeterde hun gezondheid en overleving tarieven tegen multiple-stam infecties.
BAFF en auto-immuunziektedit
B-cell activating factor (BAFF) is een cytokine gecodeerd door het TNFSF13B-gen. Een variant van het gen met een deletie (GCTGT—>A) geeft een korter mRNA-transcript dat ontsnapt aan degradatie door microRNA, waardoor de expressie van BAFF toeneemt, waardoor de humorale immuunrespons wordt verbeterd. Deze variant wordt geassocieerd met systemische lupus erythematosus en multiple sclerose, maar heterozygote dragers van de variant hebben verminderde gevoeligheid voor malaria infectie.