Sichelzellenanämiebearbeiten
Die Sichelzellenanämie (SCA) ist eine genetische Störung, die durch das Vorhandensein von zwei unvollständig rezessiven Allelen verursacht wird. Wenn die roten Blutkörperchen eines Patienten sauerstoffarmen Bedingungen ausgesetzt sind, verlieren die Zellen ihre gesunde runde Form und werden sichelförmig. Diese Verformung der Zellen kann dazu führen, dass sie sich in Kapillaren festsetzen und anderen Körperteilen ausreichend Sauerstoff entziehen. Unbehandelt kann eine Person mit SCA an schmerzhaften periodischen Anfällen leiden, die häufig zu Schäden an inneren Organen, Schlaganfällen oder Anämie führen. Typischerweise führt die Krankheit zu einem vorzeitigen Tod.
Da die genetische Störung unvollständig rezessiv ist, hat eine Person mit nur einem SCA-Allel und einem nicht betroffenen Allel einen „gemischten“ Phänotyp: Der Betroffene wird die negativen Auswirkungen der Krankheit nicht erleben, aber immer noch ein Sichelzellenmerkmal besitzen, wobei einige der roten Blutkörperchen gutartige Wirkungen von SCA erfahren, aber nichts schwerwiegend genug, um schädlich zu sein. Wenn zwei Träger ein Kind haben, besteht eine 25-prozentige Chance, dass ihr Kind SCA hat, eine 50-prozentige Chance, dass ihr Kind Träger ist, und eine 25-prozentige Chance, dass das Kind weder SCA hat noch Träger ist. Würde das Vorhandensein des SCA-Allels nur negative Eigenschaften verleihen, würde erwartet, dass seine Allelhäufigkeit von Generation zu Generation abnimmt, bis seine Anwesenheit durch Selektion und Zufall vollständig eliminiert wird.
Überzeugende Beweise deuten jedoch darauf hin, dass in Gebieten mit anhaltenden Malariaausbrüchen Individuen mit dem heterozygoten Zustand einen deutlichen Vorteil haben (und deshalb sind Individuen mit heterozygoten Allelen in diesen Gebieten weitaus häufiger). Diejenigen mit dem gutartigen Sichelmerkmal besitzen eine Resistenz gegen Malariainfektionen. Der Erreger, der die Krankheit verursacht, verbringt einen Teil seines Zyklus in den roten Blutkörperchen und löst einen abnormalen Abfall des Sauerstoffgehalts in der Zelle aus. Bei Trägern reicht dieser Abfall aus, um die vollständige Sichelzellenreaktion auszulösen, was dazu führt, dass infizierte Zellen schnell aus dem Kreislauf entfernt werden und der Fortschritt der Infektion stark eingeschränkt wird. Diese Personen haben eine große Resistenz gegen Infektionen und haben eine größere Chance, Ausbrüche zu überleben. Diejenigen mit zwei Allelen für SCA können jedoch Malaria überleben, sterben jedoch typischerweise an ihrer genetischen Erkrankung, es sei denn, sie haben Zugang zu fortschrittlicher medizinischer Versorgung. Diejenigen des homozygoten „normalen“ oder Wildtyp-Falles haben eine größere Chance, ihre Gene erfolgreich weiterzugeben, da es keine Chance gibt, dass ihre Nachkommen an SCA leiden; Dennoch sind sie anfälliger für das Sterben an Malaria-Infektion, bevor sie eine Chance haben, ihre Gene weiterzugeben.
Diese Resistenz gegen Infektionen ist der Hauptgrund, warum das SCA-Allel und die SCA-Krankheit immer noch existieren. Es wird am häufigsten in Populationen gefunden, in denen Malaria ein ernstes Problem war und oft immer noch ist. Ungefähr einer von 10 Afroamerikanern ist Träger, da ihre jüngste Abstammung aus von Malaria betroffenen Regionen stammt. Andere Populationen in Afrika, Indien, dem Mittelmeerraum und dem Nahen Osten weisen ebenfalls höhere Allelfrequenzen auf. Da eine wirksame Malariabehandlung für von Malaria betroffene Bevölkerungsgruppen zunehmend verfügbar wird, wird erwartet, dass die Allelfrequenz für SCA abnimmt, solange SCA-Behandlungen nicht verfügbar oder nur teilweise wirksam sind. Wenn wirksame Sichelzellenanämiebehandlungen in gleichem Maße verfügbar werden, sollten die Allelfrequenzen in diesen Populationen auf ihrem derzeitigen Niveau bleiben. In diesem Zusammenhang bezieht sich die Wirksamkeit der Behandlung auf die reproduktive Fitness, die sie gewährt, und nicht auf den Grad der Leidenslinderung.
Mukoviszidose
Mukoviszidose (CF) ist eine autosomal-rezessive erbliche monogene Erkrankung der Lunge, der Schweißdrüsen und des Verdauungssystems. Die Störung wird durch die Fehlfunktion des CFTR-Proteins verursacht, das den Intermembrantransport von Chloridionen steuert, was für die Aufrechterhaltung des Wassergleichgewichts im Körper von entscheidender Bedeutung ist. Das gestörte Protein verursacht viskosen Schleim in der Lunge und im Darmtrakt. Vor der Neuzeit hatten Kinder, die mit CF geboren wurden, eine Lebenserwartung von nur wenigen Jahren, aber die moderne Medizin hat es diesen Menschen ermöglicht, bis ins Erwachsenenalter zu leben. Aber auch bei diesen Personen verursacht CF typischerweise männliche Unfruchtbarkeit. Es ist die häufigste genetische Erkrankung bei Menschen europäischer Abstammung.
Das Vorhandensein einer einzelnen CF-Mutation kann das Überleben von Menschen beeinflussen, die von Krankheiten betroffen sind, bei denen Körperflüssigkeitsverlust auftritt, typischerweise aufgrund von Durchfall. Die häufigste dieser Krankheiten ist die Cholera, die erst begann, Europäer Jahrtausende zu töten, nachdem die CF-Mutationshäufigkeit bereits in der Bevölkerung etabliert war. Eine andere solche Krankheit, vor der CF schützen kann, ist Typhus. Menschen mit Cholera würden oft an Dehydration aufgrund von Darmwasserverlusten sterben. Ein Mausmodell von CF wurde verwendet, um die Resistenz gegen Cholera zu untersuchen, und die Ergebnisse wurden 1994 in Science veröffentlicht (Gabriel, et al.). Die heterozygote (Träger-) Maus hatte weniger sekretorischen Durchfall als normale, Nicht-Träger-Mäuse. So schien es eine Zeit lang, dass die Resistenz gegen Cholera den selektiven Vorteil erklärte, ein Träger für CF zu sein und warum der Trägerzustand so häufig war.
Diese Theorie wurde in Frage gestellt. Hogenauer, et al. haben diese populäre Theorie mit einer menschlichen Studie in Frage gestellt. Frühere Daten basierten ausschließlich auf Mausexperimenten. Diese Autoren fanden heraus, dass der heterozygote Zustand nicht vom Nichtträgerzustand zu unterscheiden war.
Eine andere Theorie für die Prävalenz der CF-Mutation ist, dass sie Resistenz gegen Tuberkulose bietet. Tuberkulose war zwischen 1600 und 1900 für 20% aller Todesfälle in Europa verantwortlich, so dass selbst ein teilweiser Schutz gegen die Krankheit die aktuelle Genhäufigkeit erklären könnte.
Die jüngste Hypothese, die im Journal of Theoretical Biology veröffentlicht wurde, schlug vor, dass eine einzelne CF-Mutation den frühen Europäern, die nach Norden in das staubige Ödland des letzten Gletschermaximums migrierten, einen Vorteil verschaffte.
Ab 2016 ist der selektive Druck für die hohe Genprävalenz von CF-Mutationen noch ungewiss und kann eher auf eine unvoreingenommene genetische Drift als auf einen selektiven Vorteil zurückzuführen sein. Ungefähr eine von 25 Personen europäischer Abstammung ist Träger der Krankheit, und eines von 2500 bis 3000 geborenen Kindern ist von Mukoviszidose betroffen.
Triosephosphat-isomeraseEdit
Triosephosphat-Isomerase (TPI) ist ein zentrales Enzym der Glykolyse, der Hauptweg für Zellen, um Energie durch Metabolisierung von Zuckern zu erhalten. Beim Menschen sind bestimmte Mutationen innerhalb dieses Enzyms, die die Dimerisierung dieses Proteins beeinflussen, ursächlich für eine seltene Krankheit, den Triosephosphat-Isomerase-Mangel. Andere Mutationen, die das Enzym inaktivieren (= Null-Allele), sind tödlich, wenn sie homozygot vererbt werden (zwei defekte Kopien des TPI-Gens), haben aber keine offensichtliche Wirkung bei Heterozygoten (eine defekte und eine normale Kopie). Die Häufigkeit heterozygoter Nullallele ist jedoch viel höher als erwartet, was auf einen heterozygoten Vorteil für TPI-Nullallele hinweist. Der Grund ist unbekannt; neue wissenschaftliche Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass Zellen mit reduzierter TPI-Aktivität resistenter gegen oxidativen Stress sind. PlosOne, Dez. 2006
Resistenz gegen Hepatitis-C-Virusinfektionbearbeiten
Es gibt Hinweise darauf, dass die genetische Heterozygotie beim Menschen eine erhöhte Resistenz gegen bestimmte Virusinfektionen bietet. Bei HCV-infizierten Fällen besteht ein signifikant geringerer Anteil an HLA-DRB1-Heterozygotie als bei nicht infizierten Fällen. Die Unterschiede waren bei Allelen, die als funktionelle Supertypen dargestellt wurden, ausgeprägter (P = 1.05 × 10-6) als diejenigen, die als niedrig aufgelöste Genotypen dargestellt werden (P = 1,99 × 10-3). Diese Ergebnisse sind ein Beweis dafür, dass Heterozygotie bietet einen Vorteil unter den Trägern der verschiedenen Supertyp-HLA-DRB1-Allele gegen HCV-Infektion Progression zu Endstadium der Lebererkrankung in einer groß angelegten, langfristigen Studienpopulation.
MHC-Heterozygotie und menschliche Duftpräferenzenbearbeiten
Mehrere Studien haben in doppelblinden Experimenten gezeigt, dass Frauen den Duft von Männern bevorzugen, die an allen drei MHC-Loci heterozygot sind. Die Gründe für diese Ergebnisse sind spekulativ; es wurde jedoch argumentiert, dass Heterozygotie an MHC-Loci zu mehr Allelen führt, um gegen eine breitere Vielfalt von Krankheiten zu kämpfen, was möglicherweise die Überlebensraten gegen eine breitere Palette von Infektionskrankheiten erhöht. Die letztgenannte Behauptung wurde in einem Experiment getestet, das zeigte, dass auszüchtende Mäuse, die MHC-Heterozygotie aufwiesen, ihre Gesundheit und Überlebensraten gegen Infektionen mit mehreren Stämmen verbesserten.
BAFF und Autoimmunkrankheitbearbeiten
Der B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF) ist ein Zytokin, das vom TNFSF13B-Gen kodiert wird. Eine Variante des Gens, die eine Deletion enthält (GCTGT—> A), rendert ein kürzeres mRNA-Transkript, das dem Abbau durch microRNA entgeht, wodurch die Expression von BAFF erhöht wird, was folglich die humorale Immunantwort hochreguliert. Diese Variante ist mit systemischem Lupus erythematodes und Multipler Sklerose assoziiert, aber heterozygote Träger der Variante haben eine verringerte Anfälligkeit für Malariainfektionen.