Anemiaeditar
La anemia de células falciformes (SCA) es un trastorno genético causado por la presencia de dos alelos recesivos incompletos. Cuando los glóbulos rojos de un paciente se exponen a condiciones de bajo nivel de oxígeno, las células pierden su forma redonda saludable y se vuelven falciformes. Esta deformación de las células puede hacer que se alojen en los capilares, privando a otras partes del cuerpo de suficiente oxígeno. Cuando no se trata, una persona con SCA puede sufrir episodios periódicos dolorosos, que a menudo causan daño a los órganos internos, accidentes cerebrovasculares o anemia. Por lo general, la enfermedad provoca la muerte prematura.
Debido a que el trastorno genético es recesivo incompleto, una persona con un solo alelo SCA y un alelo no afectado tendrá un fenotipo «mixto» : El paciente no experimentará los efectos nocivos de la enfermedad, sin embargo, todavía poseerá un rasgo de células falciformes, por el cual algunos de los glóbulos rojos experimentan efectos benignos de SCA, pero nada lo suficientemente grave como para ser dañino. Los afectados por el rasgo de células falciformes también se conocen como portadores: Si dos portadores tienen un hijo, hay un 25% de probabilidades de que su hijo tenga SCA, un 50% de probabilidades de que su hijo sea portador y un 25% de probabilidades de que el niño no tenga SCA ni sea portador. Si la presencia del alelo SCA confiriera solo rasgos negativos, se esperaría que su frecuencia alélica disminuyera generación tras generación, hasta que su presencia fuera completamente eliminada por selección y por casualidad.
Sin embargo, la evidencia convincente indica que, en áreas con brotes persistentes de malaria, los individuos con el estado heterocigoto tienen una clara ventaja (y esta es la razón por la que los individuos con alelos heterocigotos son mucho más comunes en estas áreas). Aquellos con el rasgo de la hoz benigna poseen una resistencia a la infección por malaria. El patógeno que causa la enfermedad pasa parte de su ciclo en los glóbulos rojos y desencadena una caída anormal de los niveles de oxígeno en la célula. En los portadores, esta caída es suficiente para desencadenar la reacción completa de células falciformes, lo que lleva a que las células infectadas se eliminen rápidamente de la circulación y limiten fuertemente el progreso de la infección. Estos individuos tienen una gran resistencia a la infección y tienen una mayor probabilidad de sobrevivir a los brotes. Sin embargo, las personas con dos alelos para SCA pueden sobrevivir a la malaria, pero generalmente morirán a causa de su enfermedad genética a menos que tengan acceso a atención médica avanzada. Los del caso homocigoto «normal» o de tipo salvaje tendrán una mayor probabilidad de transmitir sus genes con éxito, ya que no hay posibilidad de que su descendencia sufra de SCA; sin embargo, son más susceptibles a morir de infección por malaria antes de tener la oportunidad de transmitir sus genes.
Esta resistencia a la infección es la razón principal por la que el alelo SCA y la enfermedad de SCA todavía existen. Se encuentra con mayor frecuencia en poblaciones donde la malaria era y a menudo sigue siendo un problema grave. Aproximadamente uno de cada 10 afroamericanos es portador, ya que su ascendencia reciente proviene de regiones afectadas por la malaria. Otras poblaciones en África, India, el Mediterráneo y Oriente Medio también tienen frecuencias alélicas más altas. A medida que las poblaciones afectadas por la malaria dispongan cada vez más de un tratamiento eficaz contra la malaria, se espera que la frecuencia de alelos para el SCA disminuya, siempre que los tratamientos para el SCA no estén disponibles o sean solo parcialmente eficaces. Si los tratamientos eficaces para la anemia de células falciformes están disponibles en el mismo grado, las frecuencias de los alelos deben permanecer en sus niveles actuales en estas poblaciones. En este contexto ,la «eficacia del tratamiento» se refiere a la aptitud reproductiva que otorga, en lugar del grado de alivio del sufrimiento.
Fibrosis quísticaeditar
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad monogénica hereditaria autosómica recesiva de los pulmones, las glándulas sudoríparas y el sistema digestivo. El trastorno es causado por el mal funcionamiento de la proteína CFTR, que controla el transporte intermembrana de iones cloruro, que es vital para mantener el equilibrio del agua en el cuerpo. El mal funcionamiento de la proteína hace que se forme moco viscoso en los pulmones y el tracto intestinal. Antes de los tiempos modernos, los niños nacidos con FQ tenían una esperanza de vida de solo unos pocos años, pero la medicina moderna ha hecho posible que estas personas vivan hasta la edad adulta. Sin embargo, incluso en estos individuos, la FQ generalmente causa infertilidad masculina. Es la enfermedad genética más común entre las personas de ascendencia europea.
La presencia de una sola mutación de FQ puede influir en la supervivencia de las personas afectadas por enfermedades que implican pérdida de líquido corporal, generalmente debido a diarrea. La más común de estas enfermedades es el cólera, que solo comenzó a matar a los europeos milenios después de que la frecuencia de mutación de la FQ ya se estableciera en la población. Otra enfermedad que la FQ puede proteger contra la fiebre tifoidea. Las personas con cólera a menudo morían de deshidratación debido a las pérdidas intestinales de agua. Se utilizó un modelo de FQ en ratón para estudiar la resistencia al cólera, y los resultados se publicaron en Science en 1994 (Gabriel, et al.). El ratón heterocigoto (portador) tenía menos diarrea secretora que los ratones normales, no portadores. Por lo tanto, durante un tiempo pareció que la resistencia al cólera explicaba la ventaja selectiva de ser portador de FQ y por qué el estado portador era tan frecuente.
Esta teoría ha sido cuestionada. Hogenauer, et al. han desafiado esta teoría popular con un estudio humano. Los datos anteriores se basaban únicamente en experimentos con ratones. Estos autores encontraron que el estado heterocigoto era indistinguible del estado no portador.
Otra teoría para la prevalencia de la mutación de la FQ es que proporciona resistencia a la tuberculosis. La tuberculosis fue responsable del 20% de todas las muertes en Europa entre 1600 y 1900, por lo que incluso la protección parcial contra la enfermedad podría explicar la frecuencia génica actual.
La hipótesis más reciente, publicada en el Journal of Theoretical Biology, proponía que una sola mutación de FQ otorgara ventaja respiratoria a los primeros europeos que migraban al norte hacia el polvoriento páramo dejado por el Último Máximo Glacial.
A partir de 2016, la presión selectiva para la alta prevalencia génica de mutaciones de FQ todavía es incierta, y puede deberse a una deriva genética imparcial en lugar de a una ventaja selectiva. Aproximadamente una de cada 25 personas de ascendencia europea es portadora de la enfermedad, y uno de cada 2.500 a 3.000 niños nacidos tiene fibrosis quística.
Isomerasa de triosefosfatoeditar
La isomerasa de triosefosfato (TPI) es una enzima central de la glucólisis, la vía principal para que las células obtengan energía metabolizando azúcares. En los seres humanos, ciertas mutaciones dentro de esta enzima, que afectan a la dimerización de esta proteína, son causales de una enfermedad rara, la deficiencia de triosefosfato isomerasa. Otras mutaciones, que inactivan la enzima (=alelos nulos) son letales cuando se heredan de forma homocigótica (dos copias defectuosas del gen TPI), pero no tienen un efecto obvio en heterocigotos (una copia defectuosa y una copia normal). Sin embargo, la frecuencia de alelos nulos heterocigotos es mucho mayor de lo esperado, lo que indica una ventaja heterocigótica para los alelos nulos de TPI. La razón es desconocida; sin embargo, nuevos resultados científicos sugieren que las células que tienen una actividad de TPI reducida son más resistentes al estrés oxidativo. PlosOne, Dic. 2006
Resistencia a la infección por el virus de la hepatitis Ceditar
Existe evidencia de que la heterocigosis genética en humanos proporciona una mayor resistencia a ciertas infecciones virales. Existe una proporción significativamente menor de heterocigosis HLA-DRB1 entre los casos infectados por el VHC que entre los no infectados. Las diferencias fueron más pronunciadas con alelos representados como supertipos funcionales (P = 1.05 × 10-6) que los representados como genotipos de baja resolución (P = 1,99 × 10-3). Estos hallazgos constituyen evidencia de que la heterocigosis proporciona una ventaja entre los portadores de diferentes alelos supertipo HLA-DRB1 contra la progresión de la infección por el VHC a enfermedad hepática terminal en una población de estudio a gran escala y a largo plazo.
Heterocigosidad del CMH y preferencias de olor humanaseditar
Varios estudios han demostrado, en experimentos doble ciego, que las hembras prefieren el aroma de los machos que son heterocigotos en los tres loci del CMH. Las razones que se proponen para estos hallazgos son especulativas; sin embargo, se ha argumentado que la heterocigosis en los loci del CMH resulta en más alelos para luchar contra una variedad más amplia de enfermedades, posiblemente aumentando las tasas de supervivencia contra una gama más amplia de enfermedades infecciosas. Esta última afirmación se ha probado en un experimento, que mostró que los ratones exogóticos exhibían heterocigosis MHC que mejoraban su salud y sus tasas de supervivencia contra infecciones de múltiples cepas.
BAFF y enfermedad autoinmunaeditar
El factor activador de células B (BAFF) es una citocina codificada por el gen TNFSF13B. Una variante del gen que contiene una deleción (GCTGT—>A) hace una transcripción de ARNm más corta que escapa a la degradación por microRNA, aumentando así la expresión de BAFF, lo que en consecuencia regula la respuesta inmune humoral. Esta variante se asocia con lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple, pero los portadores heterocigotos de la variante tienen una susceptibilidad reducida a la infección por malaria.