Anémie falciforme
L’anémie falciforme (ACS) est une maladie génétique causée par la présence de deux allèles incomplètement récessifs. Lorsque les globules rouges d’une victime sont exposés à des conditions de faible teneur en oxygène, les cellules perdent leur forme ronde saine et deviennent en forme de faucille. Cette déformation des cellules peut les faire se loger dans les capillaires, privant les autres parties du corps d’oxygène suffisant. Lorsqu’elle n’est pas traitée, une personne atteinte de SCA peut souffrir d’épisodes périodiques douloureux, causant souvent des dommages aux organes internes, des accidents vasculaires cérébraux ou une anémie. En règle générale, la maladie entraîne une mort prématurée.
Parce que la maladie génétique est incomplètement récessive, une personne avec un seul allèle SCA et un allèle non affecté aura un phénotype « mixte »: La victime ne subira pas les effets néfastes de la maladie, mais possédera toujours un trait drépanocytaire, par lequel certains des globules rouges subissent des effets bénins de l’ACS, mais rien de suffisamment grave pour être nocif. Les personnes atteintes d’un trait drépanocytaire sont également appelées porteuses: Si deux porteuses ont un enfant, il y a 25% de chances que leur enfant ait une SCA, 50% de chances que leur enfant soit porteur et 25% de chances que l’enfant n’ait ni SCA ni porteur. Si la présence de l’allèle SCA ne conférait que des caractères négatifs, on s’attendrait à ce que sa fréquence d’allèle diminue génération après génération, jusqu’à ce que sa présence soit complètement éliminée par sélection et par hasard.
Cependant, des preuves convaincantes indiquent que, dans les zones à flambées de paludisme persistantes, les individus à l’état hétérozygote ont un avantage distinct (et c’est pourquoi les individus avec des allèles hétérozygotes sont beaucoup plus fréquents dans ces zones). Ceux qui ont le trait de faucille bénigne possèdent une résistance à l’infection paludéenne. L’agent pathogène à l’origine de la maladie passe une partie de son cycle dans les globules rouges et déclenche une baisse anormale des niveaux d’oxygène dans la cellule. Chez les porteurs, cette goutte est suffisante pour déclencher la réaction drépanocytaire complète, ce qui conduit à retirer rapidement les cellules infectées de la circulation et à limiter fortement la progression de l’infection. Ces individus ont une grande résistance à l’infection et ont plus de chances de survivre aux épidémies. Cependant, ceux qui ont deux allèles pour la SCA peuvent survivre au paludisme, mais mourront généralement de leur maladie génétique à moins d’avoir accès à des soins médicaux avancés. Ceux du cas homozygote « normal » ou de type sauvage auront plus de chances de transmettre leurs gènes avec succès, en ce sens qu’il n’y a aucune chance que leur progéniture souffre de SCA; pourtant, ils sont plus susceptibles de mourir d’une infection paludéenne avant d’avoir une chance de transmettre leurs gènes.
Cette résistance à l’infection est la principale raison pour laquelle l’allèle SCA et la maladie SCA existent toujours. On le trouve plus fréquemment dans les populations où le paludisme était et est souvent encore un problème grave. Environ un Afro-Américain sur 10 est porteur, car leur ascendance récente provient de régions touchées par le paludisme. D’autres populations en Afrique, en Inde, en Méditerranée et au Moyen-Orient ont également des fréquences d’allèles plus élevées. Comme un traitement antipaludique efficace devient de plus en plus disponible pour les populations touchées par le paludisme, la fréquence des allèles pour le SCA devrait diminuer, tant que les traitements contre le SCA ne sont pas disponibles ou ne sont que partiellement efficaces. Si des traitements efficaces contre la drépanocytose deviennent disponibles au même degré, les fréquences des allèles devraient rester à leurs niveaux actuels dans ces populations. Dans ce contexte, « l’efficacité du traitement » fait référence à l’aptitude reproductive qu’il confère, plutôt qu’au degré d’atténuation de la souffrance.
Fibrose kystiquemodifier
La fibrose kystique (CF) est une maladie monogénique héréditaire autosomique récessive des poumons, des glandes sudoripares et du système digestif. Le trouble est causé par le dysfonctionnement de la protéine CFTR, qui contrôle le transport intermembranaire des ions chlorure, essentiel au maintien de l’équilibre de l’eau dans le corps. La protéine défectueuse provoque la formation de mucus visqueux dans les poumons et le tractus intestinal. Avant les temps modernes, les enfants nés avec la mucoviscidose n’avaient une espérance de vie que de quelques années, mais la médecine moderne a permis à ces personnes de vivre jusqu’à l’âge adulte. Cependant, même chez ces personnes, la FC provoque généralement l’infertilité masculine. C’est la maladie génétique la plus fréquente chez les personnes d’origine européenne.
La présence d’une seule mutation de la mucoviscidose peut influencer la survie des personnes atteintes de maladies impliquant une perte de liquide corporel, généralement due à la diarrhée. La plus courante de ces maladies est le choléra, qui n’a commencé à tuer les Européens que des millénaires après que la fréquence de mutation de la FC ait déjà été établie dans la population. Une autre maladie contre laquelle la FC peut se protéger est la typhoïde. Les personnes atteintes du choléra mourraient souvent de déshydratation en raison de pertes d’eau intestinales. Un modèle murin de la mucoviscidose a été utilisé pour étudier la résistance au choléra, et les résultats ont été publiés dans Science en 1994 (Gabriel, et al.). La souris hétérozygote (porteuse) avait moins de diarrhée sécrétoire que les souris normales non porteuses. Ainsi, il est apparu pendant un certain temps que la résistance au choléra expliquait l’avantage sélectif d’être porteur de FC et pourquoi l’état porteur était si fréquent.
Cette théorie a été remise en question. Hogenauer, et coll. ont contesté cette théorie populaire avec une étude humaine. Les données antérieures étaient basées uniquement sur des expériences sur des souris. Ces auteurs ont constaté que l’état hétérozygote était indiscernable de l’état non porteur.
Une autre théorie de la prévalence de la mutation de la FC est qu’elle fournit une résistance à la tuberculose. La tuberculose était responsable de 20% de tous les décès européens entre 1600 et 1900, de sorte que même une protection partielle contre la maladie pourrait expliquer la fréquence génétique actuelle.
L’hypothèse la plus récente, publiée dans le Journal of Theoretical Biology, proposait d’avoir une seule mutation de la mucoviscidose conférant un avantage respiratoire aux premiers Européens migrant vers le nord dans la friche poussiéreuse laissée par le Dernier Maximum glaciaire.
En 2016, la pression sélective pour la prévalence génétique élevée des mutations de la FC est encore incertaine et peut être due à une dérive génétique impartiale plutôt qu’à un avantage sélectif. Environ une personne d’origine européenne sur 25 est porteuse de la maladie et un enfant sur 2500 à 3000 né est atteint de fibrose kystique.
Trioséphosphate isoméraseEdit
La trioséphosphate isomérase (TPI) est une enzyme centrale de la glycolyse, la principale voie permettant aux cellules d’obtenir de l’énergie en métabolisant les sucres. Chez l’homme, certaines mutations au sein de cette enzyme, qui affectent la dimérisation de cette protéine, sont responsables d’une maladie rare, le déficit en trioséphosphate isomérase. D’autres mutations, qui inactivent l’enzyme (= allèles nuls) sont létales lorsqu’elles sont héritées de manière homozygote (deux copies défectueuses du gène TPI), mais n’ont aucun effet évident chez les hétérozygotes (une copie défectueuse et une copie normale). Cependant, la fréquence des allèles nuls hétérozygotes est beaucoup plus élevée que prévu, ce qui indique un avantage hétérozygote pour les allèles nuls TPI. La raison est inconnue; cependant, de nouveaux résultats scientifiques suggèrent que les cellules ayant une activité TPI réduite sont plus résistantes au stress oxydatif. PlosOne, Déc. 2006
Résistance à l’infection par le virus de l’hépatite Cmodifier
Il est prouvé que l’hétérozygotie génétique chez l’homme offre une résistance accrue à certaines infections virales. Une proportion significativement plus faible d’hétérozygotie HLA-DRB1 existe chez les cas infectés par le VHC que chez les cas non infectés. Les différences étaient plus prononcées avec des allèles représentés comme des supertypes fonctionnels (P = 1.05 × 10-6) que ceux représentés sous forme de génotypes à basse résolution (P = 1,99 × 10-3). Ces résultats constituent une preuve que l’hétérozygotie offre un avantage parmi les porteurs de différents allèles de supertype HLA-DRB1 contre la progression de l’infection par le VHC vers une maladie hépatique terminale dans une population d’étude à grande échelle et à long terme.
hétérozygotie du CMH et préférences olfactives humainesmodifier
Plusieurs études ont montré, dans des expériences en double aveugle, que les femelles préfèrent l’odeur des mâles hétérozygotes aux trois loci du CMH. Les raisons proposées pour ces résultats sont spéculatives; cependant, il a été avancé que l’hétérozygotie au niveau des loci du CMH entraîne un plus grand nombre d’allèles pour lutter contre une plus grande variété de maladies, ce qui pourrait augmenter les taux de survie contre un plus grand nombre de maladies infectieuses. Cette dernière revendication a été testée dans le cadre d’une expérience, qui a montré que les souris en voie de reproduction présentaient une hétérozygotie au CMH, améliorant leur santé et leurs taux de survie contre les infections à souches multiples.
BAFF et maladie auto-immune
Le facteur d’activation des cellules B (BAFF) est une cytokine codée par le gène TNFSF13B. Une variante du gène contenant une délétion (GCTGT—> A) rend un transcrit d’ARNm plus court qui échappe à la dégradation par les microARN, augmentant ainsi l’expression de BAFF, ce qui régule par conséquent la réponse immunitaire humorale. Cette variante est associée au lupus érythémateux disséminé et à la sclérose en plaques, mais les porteurs hétérozygotes de la variante ont une sensibilité réduite à l’infection par le paludisme.