Sicklecellanemiredigera
sicklecellanemi (SCA) är en genetisk störning orsakad av närvaron av två ofullständigt recessiva alleler. När en lidande röda blodkroppar utsätts för låga syreförhållanden, förlorar cellerna sin friska runda form och blir sigdformade. Denna deformation av cellerna kan få dem att fastna i kapillärer och beröva andra delar av kroppen tillräckligt med syre. När obehandlad kan en person med SCA drabbas av smärtsamma periodiska anfall, vilket ofta orsakar skador på inre organ, stroke eller anemi. Vanligtvis resulterar sjukdomen i för tidig död.
eftersom den genetiska störningen är ofullständigt recessiv, kommer en person med endast en SCA-allel och en opåverkad allel att ha en ”blandad” fenotyp: Den drabbade kommer inte att uppleva de sjuka effekterna av sjukdomen, men kommer fortfarande att ha en sicklecelldrag, varigenom några av de röda blodkropparna genomgår godartade effekter av SCA, men inget tillräckligt allvarligt för att vara skadligt. De som drabbas av sicklecelldrag är också kända som bärare: om två bärare har ett barn finns det 25% chans att deras barn kommer att ha SCA, 50% chans att deras barn kommer att vara bärare och 25% chans att barnet varken kommer att ha SCA eller vara bärare. Om närvaron av SCA-allelen endast ger negativa egenskaper, skulle dess allelfrekvens förväntas minska generation efter generation, tills dess närvaro helt eliminerades genom urval och av en slump.
övertygande bevis tyder dock på att i områden med ihållande malariautbrott har individer med heterozygot tillstånd en distinkt fördel (och det är därför individer med heterozygota alleler är mycket vanligare i dessa områden). De med den godartade sickle-egenskapen har ett motstånd mot malarial infektion. Patogenen som orsakar sjukdomen tillbringar en del av sin cykel i de röda blodkropparna och utlöser en onormal minskning av syrenivåerna i cellen. I bärare är denna droppe tillräcklig för att utlösa den fulla sicklecellreaktionen, vilket leder till att infekterade celler snabbt avlägsnas från cirkulationen och starkt begränsar infektionens framsteg. Dessa individer har ett stort motstånd mot infektion och har större chans att överleva utbrott. Men de med två alleler för SCA kan överleva malaria, men kommer vanligtvis att dö av sin genetiska sjukdom om de inte har tillgång till avancerad medicinsk vård. De av homozygot” normal ” eller vild typ fall kommer att ha en större chans att förmedla sina gener framgångsrikt, eftersom det inte finns någon chans att deras avkommor lider av SCA; ändå är de mer mottagliga för att dö av malarial infektion innan de har en chans att vidarebefordra sina gener.
denna resistens mot infektion är den främsta orsaken till att SCA-allelen och SCA-sjukdomen fortfarande finns. Det finns i störst frekvens i populationer där malaria var och ofta fortfarande är ett allvarligt problem. Ungefär en i 10 Afroamerikaner är en bärare, eftersom deras senaste anor är från malariaslagna regioner. Andra populationer i Afrika, Indien, Medelhavet och Mellanöstern har också högre allelfrekvenser. Eftersom effektiv behandling mot malaria blir alltmer tillgänglig för malariaslagna populationer, förväntas allelfrekvensen för SCA minska, så länge SCA-behandlingar inte är tillgängliga eller endast delvis effektiva. Om effektiva sicklecellanemibehandlingar blir tillgängliga i samma grad, bör allelfrekvenser förbli på sina nuvarande nivåer i dessa populationer. I detta sammanhang avser ’behandlingseffektivitet’ den reproduktiva kondition som den ger, snarare än graden av lidande lindring.
cystisk fibrosedit
cystisk fibros (CF) är en autosomal recessiv ärftlig monogenisk sjukdom i lungorna, svettkörtlarna och matsmältningssystemet. Störningen orsakas av funktionsfel i CFTR-proteinet, som styr intermembrantransport av kloridjoner, vilket är avgörande för att upprätthålla jämvikt av vatten i kroppen. Det felaktiga proteinet får visköst slem att bildas i lungorna och tarmkanalen. Före modern tid, barn födda med CF skulle ha en förväntad livslängd på bara några år, men modern medicin har gjort det möjligt för dessa människor att leva i vuxen ålder. Men även hos dessa individer orsakar CF vanligtvis manlig infertilitet. Det är den vanligaste genetiska sjukdomen bland människor av europeisk härkomst.
närvaron av en enda CF-mutation kan påverka överlevnaden hos personer som drabbats av sjukdomar som involverar förlust av kroppsvätska, vanligtvis på grund av diarre. Den vanligaste av dessa sjukdomar är kolera, som först började döda Europas årtusenden efter att CF-mutationsfrekvensen redan var etablerad i befolkningen. En annan sådan sjukdom som CF kan skydda mot är tyfus. De med kolera skulle ofta dö av uttorkning på grund av tarmvattenförluster. En musmodell av CF användes för att studera resistens mot kolera, och resultaten publicerades i Science 1994 (Gabriel, et al.). Den heterozygote (bärare) musen hade mindre sekretorisk diarre än normala, icke-bärare möss. Således verkade det för en tid att resistens mot kolera förklarade den selektiva fördelen att vara bärare för CF och varför bärarstaten var så frekvent.
denna teori har ifrågasatts. Hogenauer, et al. har utmanat denna populära teori med en mänsklig studie. Tidigare data baserades enbart på musexperiment. Dessa författare fann att heterozygotstaten var oskiljbar från noncarrier-staten.
en annan teori för förekomsten av CF-mutationen är att den ger resistens mot tuberkulos. Tuberkulos var ansvarig för 20% av alla europeiska dödsfall mellan 1600 och 1900, så även delvis skydd mot sjukdomen kunde stå för den nuvarande genfrekvensen.
den senaste hypotesen, publicerad i Journal of Theoretical Biology, föreslog att en enda CF-mutation beviljades andningsfördel för tidiga europeer som migrerar norrut till det dammiga ödemarken som lämnades av det sista glaciala maximumet.
från och med 2016 är det selektiva trycket för den höga genprevalensen av CF-mutationer fortfarande osäkert och kan bero på en opartisk genetisk drift snarare än en selektiv fördel. Cirka en av 25 personer av europeisk härkomst är bärare av sjukdomen, och en av 2500 till 3000 barn födda påverkas av cystisk fibros.
Triosfosfatisomerasedit
triosfosfatisomeras (TPI) är ett centralt enzym av glykolys, den huvudsakliga vägen för celler att erhålla energi genom att metabolisera sockerarter. Hos människor är vissa mutationer inom detta enzym, som påverkar dimeriseringen av detta protein, orsakande för en sällsynt sjukdom, Triosfosfatisomerasbrist. Andra mutationer, som inaktiverar enzymet (=nollalleler) är dödliga när de ärvs homozygously (två defekta kopior av TPI-genen), men har ingen uppenbar effekt i heterozygoter (en defekt och en normal kopia). Frekvensen av heterozygota null-alleler är emellertid mycket högre än förväntat, vilket indikerar en heterozygot fördel för TPI null-alleler. Anledningen är okänd; nya vetenskapliga resultat tyder dock på att celler som har minskad TPI-aktivitet är mer resistenta mot oxidativ stress. PlosOne, Dec. 2006
resistens mot hepatit C-virusinfektionedit
det finns bevis för att genetisk heterozygositet hos människor ger ökad resistens mot vissa virusinfektioner. En signifikant lägre andel HLA-DRB1 heterozygositet finns bland HCV-infekterade fall än oinfekterade fall. Skillnaderna var mer uttalade med alleler representerade som funktionella supertyper (P = 1.05 (10-6) än de som representeras som genotyper med låg upplösning(P = 1,99 (10-3). Dessa fynd utgör bevis för att heterozygositet ger en fördel bland bärare av olika supertype HLA-DRB1-alleler mot HCV-infektionsprogression till leversjukdom i slutstadiet i en storskalig, långsiktig studiepopulation.
MHC heterozygositet och mänskliga doft preferencesEdit
flera studier har visat, i dubbelblinda experiment, kvinnor föredrar doften av män som är heterozygota på alla tre MHC loci. Skälen som föreslås för dessa resultat är spekulativa; det har emellertid hävdats att heterozygositet vid MHC loci resulterar i fler alleler för att bekämpa ett större antal sjukdomar, eventuellt öka överlevnadsgraden mot ett större antal infektionssjukdomar. Det senare påståendet har testats i ett experiment, som visade att avelsmöss uppvisade MHC-heterozygositet förbättrade deras hälsa och överlevnad mot infektioner med flera stammar.
BAFF och autoimmun sjukdomredigera
B-cellaktiverande faktor (BAFF) är en cytokin kodad av tnfsf13b-genen. En variant av genen som innehåller en deletion (GCTGT—>A) gör ett kortare mRNA-transkript som undgår nedbrytning av mikroRNA, vilket ökar uttrycket av BAFF, vilket följaktligen uppreglerar det humorala immunsvaret. Denna variant är associerad med systemisk lupus erythematosus och multipel skleros, men heterozygotbärare av varianten har minskad mottaglighet för malariainfektion.