Anemia falciforme
Anemia falciforme (SCA) è una malattia genetica causata dalla presenza di due alleli non completamente recessivi. Quando i globuli rossi di un malato sono esposti a condizioni di basso contenuto di ossigeno, le cellule perdono la loro forma rotonda sana e diventano a forma di falce. Questa deformazione delle cellule può indurle a rimanere nei capillari, privando altre parti del corpo di ossigeno sufficiente. Quando non trattata, una persona con SCA può soffrire di attacchi periodici dolorosi, spesso causando danni agli organi interni, ictus o anemia. In genere, la malattia provoca una morte prematura.
Poiché il disturbo genetico è incompleto recessivo, una persona con un solo allele SCA e un allele non affetto avrà un fenotipo” misto”: Il malato non sperimenterà gli effetti negativi della malattia, ma sarà ancora in possesso di un tratto falciforme, per cui alcuni dei globuli rossi subiscono effetti benigni di SCA, ma niente abbastanza grave da essere dannoso. Quelli afflitti con tratto falciforme sono anche conosciuti come portatori: se due portatori hanno un bambino, c’è una probabilità del 25% che il loro bambino abbia SCA, una probabilità del 50% che il loro bambino sia un portatore e una probabilità del 25% che il bambino non abbia SCA né sia un portatore. Se la presenza dell’allele SCA conferisse solo tratti negativi, ci si aspetterebbe che la sua frequenza allelica diminuisse di generazione in generazione, fino a quando la sua presenza non fosse completamente eliminata per selezione e per caso.
Tuttavia, prove convincenti indicano che, in aree con focolai di malaria persistenti, gli individui con lo stato eterozigote hanno un netto vantaggio (e questo è il motivo per cui gli individui con alleli eterozigoti sono molto più comuni in queste aree). Quelli con la caratteristica benigna della falce possiedono una resistenza all’infezione malarica. L’agente patogeno che causa la malattia trascorre parte del suo ciclo nei globuli rossi e innesca un calo anomalo dei livelli di ossigeno nella cellula. Nei portatori, questa goccia è sufficiente per innescare la reazione completa delle cellule falciformi, che porta alle cellule infette che vengono rapidamente rimosse dalla circolazione e limitano fortemente il progresso dell’infezione. Questi individui hanno una grande resistenza alle infezioni e hanno una maggiore possibilità di sopravvivere focolai. Tuttavia, quelli con due alleli per SCA possono sopravvivere alla malaria, ma in genere muoiono a causa della loro malattia genetica a meno che non abbiano accesso a cure mediche avanzate. Quelli del caso omozigote “normale” o wild-type avranno una maggiore possibilità di trasmettere i loro geni con successo, in quanto non vi è alcuna possibilità che la loro prole soffra di SCA; tuttavia, sono più suscettibili a morire di infezione malarica prima di avere la possibilità di trasmettere i loro geni.
Questa resistenza alle infezioni è la ragione principale per cui l’allele SCA e la malattia SCA esistono ancora. Si trova nella massima frequenza nelle popolazioni in cui la malaria era e spesso è ancora un problema serio. Circa uno su 10 afroamericani è un vettore, come la loro recente ascendenza è da regioni colpite dalla malaria. Altre popolazioni in Africa, India, Mediterraneo e Medio Oriente hanno frequenze allele più elevate, pure. Man mano che un trattamento antimalarico efficace diventa sempre più disponibile per le popolazioni colpite dalla malaria, si prevede che la frequenza degli alleli per SCA diminuisca, purché i trattamenti SCA non siano disponibili o solo parzialmente efficaci. Se i trattamenti efficaci dell’anemia falciforme diventano disponibili allo stesso grado, le frequenze dell’allele dovrebbero rimanere ai loro livelli attuali in queste popolazioni. In questo contesto, “efficacia del trattamento” si riferisce all’idoneità riproduttiva che garantisce, piuttosto che al grado di attenuazione della sofferenza.
Fibrosi cisticamodifica
La fibrosi cistica (CF) è una malattia monogenica ereditaria autosomica recessiva dei polmoni, delle ghiandole sudoripare e del sistema digestivo. Il disturbo è causato dal malfunzionamento della proteina CFTR, che controlla il trasporto intermembrana di ioni cloruro, che è vitale per mantenere l’equilibrio dell’acqua nel corpo. La proteina malfunzionante provoca la formazione di muco viscoso nei polmoni e nel tratto intestinale. Prima dei tempi moderni, i bambini nati con CF avrebbero un’aspettativa di vita di pochi anni, ma la medicina moderna ha permesso a queste persone di vivere fino all’età adulta. Tuttavia, anche in questi individui, CF provoca tipicamente infertilità maschile. È la malattia genetica più comune tra le persone di origine europea.
La presenza di una singola mutazione CF può influenzare la sopravvivenza delle persone affette da malattie che comportano la perdita di liquidi corporei, tipicamente a causa di diarrea. La più comune di queste malattie è il colera, che ha iniziato a uccidere gli europei solo millenni dopo che la frequenza di mutazione CF era già stata stabilita nella popolazione. Un’altra tale malattia che CF può proteggere contro è il tifo. Quelli con il colera morirebbero spesso di disidratazione dovuto le perdite intestinali dell’acqua. Un modello murino di CF è stato utilizzato per studiare la resistenza al colera e i risultati sono stati pubblicati su Science nel 1994 (Gabriel, et al.). Il topo eterozigote (portatore) aveva meno diarrea secretoria rispetto ai normali topi non portanti. Così, è apparso per un certo tempo che la resistenza al colera ha spiegato il vantaggio selettivo di essere un vettore per CF e perché lo stato vettore era così frequente.
Questa teoria è stata messa in discussione. Hogenauer, et al. hanno sfidato questa teoria popolare con uno studio umano. I dati precedenti erano basati esclusivamente su esperimenti su topi. Questi autori hanno scoperto che lo stato eterozigote era indistinguibile dallo stato non portante.
Un’altra teoria per la prevalenza della mutazione CF è che fornisce resistenza alla tubercolosi. La tubercolosi era responsabile del 20% di tutti i decessi europei tra il 1600 e il 1900, quindi anche una protezione parziale contro la malattia potrebbe spiegare l’attuale frequenza genica.
L’ipotesi più recente, pubblicata sul Journal of Theoretical Biology, proponeva che una singola mutazione CF garantisse un vantaggio respiratorio ai primi europei che migravano verso nord nella polverosa terra desolata lasciata dall’ultimo Massimo glaciale.
A partire dal 2016, la pressione selettiva per l’alta prevalenza genica delle mutazioni CF è ancora incerta e potrebbe essere dovuta a una deriva genetica imparziale piuttosto che a un vantaggio selettivo. Circa una persona su 25 di discendenza europea è portatrice della malattia e uno su 2500-3000 bambini nati è affetto da fibrosi cistica.
Triosefosfato isomeraseEdit
Triosefosfato isomerasi (TPI) è un enzima centrale della glicolisi, la via principale per le cellule di ottenere energia metabolizzando zuccheri. Nell’uomo, alcune mutazioni all’interno di questo enzima, che influenzano la dimerizzazione di questa proteina, sono causali per una malattia rara, il deficit di triosefosfato isomerasi. Altre mutazioni, che inattivano l’enzima (= alleli nulli) sono letali quando ereditate in modo omozigote (due copie difettose del gene TPI), ma non hanno alcun effetto evidente negli eterozigoti (una copia difettosa e una normale). Tuttavia, la frequenza degli alleli nulli eterozigoti è molto più alta del previsto, indicando un vantaggio eterozigote per gli alleli nulli TPI. La ragione è sconosciuta; tuttavia, nuovi risultati scientifici suggeriscono che le cellule che hanno ridotto l’attività del TPI sono più resistenti allo stress ossidativo. PlosOne, dicembre. 2006
Resistenza all’infezione da virus dell’epatite Cmodifica
Esistono prove che l’eterozigosi genetica nell’uomo fornisce una maggiore resistenza a determinate infezioni virali. Una percentuale significativamente inferiore di eterozigosità HLA-DRB1 esiste tra i casi infetti da HCV rispetto ai casi non infetti. Le differenze erano più pronunciate con gli alleli rappresentati come supertipi funzionali (P = 1.05 × 10-6) rispetto a quelli rappresentati come genotipi a bassa risoluzione (P = 1,99 × 10-3). Questi risultati costituiscono la prova che l’eterozigosità fornisce un vantaggio tra i portatori di diversi alleli supertipo HLA-DRB1 contro la progressione dell’infezione da HCV alla malattia epatica allo stadio terminale in una popolazione di studio su larga scala e a lungo termine.
MHC heterozygosity and human scent preferencesEdit
Diversi studi hanno dimostrato, in esperimenti in doppio cieco, le femmine preferiscono il profumo dei maschi che sono eterozigoti in tutti e tre i loci MHC. I motivi proposti per questi risultati sono speculativi; tuttavia, è stato sostenuto che l’eterozigosi a MHC loci si traduce in più alleli per combattere contro una più ampia varietà di malattie, possibilmente aumentando i tassi di sopravvivenza contro una più ampia gamma di malattie infettive. Quest’ultima affermazione è stata testata in un esperimento, che ha mostrato che i topi outbreeding esibiscono eterozigosi MHC hanno migliorato i loro tassi di salute e sopravvivenza contro le infezioni da più ceppi.
BAFF e malattie autoimmuni
Il fattore di attivazione delle cellule B (BAFF) è una citochina codificata dal gene TNFSF13B. Una variante del gene contenente una delezione (GCTGT—>A) rende una trascrizione mRNA più breve che sfugge degradazione da microRNA, aumentando così l’espressione di BAFF, che di conseguenza up-regola la risposta immunitaria umorale. Questa variante è associata al lupus eritematoso sistemico e alla sclerosi multipla, ma i portatori eterozigoti della variante hanno una ridotta suscettibilità all’infezione da malaria.