reumatologers evne blindet til forudgående oparbejdning til kun at diagnosticere reumatoid arthritis ved klinisk vurdering: en tværsnitsundersøgelse

abstrakt

introduktion

de fleste klinikere er enige om, at det at tage en grundig medicinsk historie og udføre en fysisk undersøgelse er nøglekomponenterne for at etablere den korrekte diagnose for mange sygdomme . I fremkomsten af stadig mere præcise laboratoriemarkører og bedre billeddannelsesteknikker spekulerer reumatologer undertiden i, i hvilket omfang disse diagnostiske værktøjer skal forstærke eller endda allerede delvist har erstattet deres kliniske vurdering i daglig klinisk praksis.

med introduktionen af scannere, der muliggør skildring af blødt væv med høj opløsning, er muskuloskeletal ultrasonografi blevet et kraftfuldt værktøj til øjeblikkeligt at afbilde inflammatoriske og strukturelle ændringer i led og sener, og ofte er disse resultater tilgængelige, selv før de modtager resultaterne af bestilte laboratorietests. Derfor udfører nogle reumatologer, især i Tyskland, med >80% af respondenterne i en international undersøgelse, der blev offentliggjort i 2012, ultralydundersøgelser af leddene som en integreret del af den diagnostiske oparbejdning i klinisk praksis .

denne udbredte vedtagelse af billeddannelse og laboratorieoparbejdning tidligt i behandlingen af patienter med ledsymptomer har ført til en sløret linje mellem kliniske og billeddannelsesundersøgelser i daglig klinisk praksis, hvor disse undersøgelser udføres samtidigt af nogle reumatologer. Derfor er det nøjagtige diagnostiske udbytte af udelukkende klinisk vurdering af patienter uden muskuloskeletal ultrasonografi til definitivt at diagnosticere inflammatoriske reumatiske sygdomme (IRDs) og især RA, blevet drøftet blandt eksperter . Mens nogle understreger, at visualisering af mængden af synovitis i led og seneplader af klinisk symptomatiske og asymptomatiske led i høj grad kan forbedre evnen til at diagnosticere RA , påpeger andre, at diagnosen hos de fleste af de undersøgte patienter kunne have været nået uden at udføre muskuloskeletal ultralyd .

som specialister er reumatologer sjældent de første læger, patienter henvender sig til med nye symptomer, der indikerer en mulig IRD. Derfor giver de fleste patienter, der ses i daglig klinisk praksis, reumatologen resultaterne af eksternt opnåede tests og billeddannelse. Således kan den diagnostiske nøjagtighed af en udelukkende klinisk vurdering (kun opnåelse af en medicinsk historie og udførelse af en fysisk undersøgelse) for at diagnosticere en patient med RA ikke undersøges pålideligt ved blot at observere reumatologer i daglig klinisk praksis på grund af bias introduceret til klinisk vurdering ved fremtrædende ekstern laboratorietest og billeddannelsesresultater.

vi havde til formål at undersøge bidraget fra udelukkende klinisk vurdering (tage en medicinsk historie og udføre en fysisk undersøgelse med fokus på ledsymptomer) sammenlignet med en diagnostisk oparbejdning inklusive ultralyd af udvalgte led og resultater af laboratorieundersøgelser til etablering af diagnosen af en IRD og diagnose og klassificering af RA hos patienter med hidtil uforklarlige ledsymptomer.

metoder

studiedesign

vi udførte en prospektiv, eksaminatorblindet undersøgelse, der dokumenterede det diagnostiske arbejde hos bestyrelsescertificerede reumatologer med mangeårig erfaring inden for Muskuloskeletal ultrasonografi i en bekvemmelighedskohort på 100 patienter henvist til diagnostisk oparbejdning til et reumatologicenter for tertiær pleje.

patienter blev rekrutteret til undersøgelsen på tidspunktet for deres indlæggelse på hospitalet, hvis de endnu ikke havde modtaget en reumatolog-etableret diagnose af en IRD, ikke var blevet behandlet med konventionelle eller biologiske DMARDs og rapporterede en historie med eller nuværende artralgi af mindst fem perifere led og/eller rapporteret en historie med eller nuværende hævelse af mindst et led med en samlet symptomvarighed på højst 2 år. Tidligere behandling med NSAID ‘ er og kortikosteroider var tilladt, og omfanget af en sådan forbehandling blev kategorisk registreret.

alle patienter gav skriftligt samtykke efter at have modtaget mundtlig og skriftlig information om undersøgelsen af en af de fire forfattere. Undersøgelsen blev gennemgået og godkendt af det institutionelle gennemgangsudvalg/etiske udvalg ved University Medical Center i Regensburg (07/125). Undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen, International konference om harmonisering retningslinjer for god klinisk praksis og lokale landebestemmelser.

deltagerne blev instrueret om ikke at give uopfordrede oplysninger vedrørende deres tidligere eksterne diagnostiske oparbejdning, andre allerede eksisterende reumatiske sygdomme eller tidligere lægemiddelbehandling til den anden reumatolog, der gennemførte den diagnostiske evaluering.

den anden reumatolog (en af forfatterne: B. E., G. P. eller H. H., alle bestyrelsescertificerede reumatologer) med et gennemsnit på 16 års klinisk erfaring og et gennemsnit på 10 års erfaring inden for Muskuloskeletal ultralyd, var altid forskellig fra reumatologen, der havde opnået det informerede samtykke og blev derfor blindet for alle tidligere eksternt udførte diagnostiske oparbejdninger og udført og dokumenteret følgende fire sekventielle trin: (1) opnåelse af en medicinsk historie med fokus på de ledrelaterede symptomer, (2) udførelse af en fysisk undersøgelse med fokus på ledrelaterede Tegn, (3) udførelse af muskuloskeletal ultrasonografi af udvalgte perifere led og (4) ankommer til en endelig dom, inklusive resultater af laboratorieundersøgelser.

efter hvert af de fire trin rapporterede den blinde reumatolog den nødvendige tid til trinnet og graden af sikkerhed for at etablere diagnosen IRD og RA ved hjælp af fire foruddefinerede kategorier (bestemt, sandsynligt, muligt, fraværende) og tilstedeværelsen af sandsynlige (> 10% mulighed) differentielle diagnoser. For de sidste tre af de fire evalueringstrin blev der desuden registreret opfyldelse af klassificeringskriterierne for ACR/EULAR RA fra 2010 .

efter evalueringen af den blinde eksaminator modtog patienterne deres planlagte grundige oparbejdning som en del af standard klinisk pleje i Vores institution. Vi definerede den reumatiske diagnose, der blev rapporteret om dechargesammendragsrapporten, som den endelige diagnose for hver patient. Efter at have afsluttet og dokumenteret deres fire-trins forskningsevaluering bidrog de tre blinde reumatologer (B. E., G. P. og H. H.) senere til den rutinemæssige kliniske behandling af nogle af patienterne, men for at forhindre bias blev alle udskrivningsdiagnoser bedømt af den fjerde forfatter (M. F.) som en del af hans ansvar som afdelingsleder under rutinemæssig klinisk pleje.

medicinsk historie

den medicinske historie opnået af den blinde reumatolog fokuserede på symptomer vedrørende reumatiske inflammatoriske sygdomme, især typiske symptomer på RA. Undersøgerne blev instrueret om ikke at forhøre sig om eksternt udførte diagnostiske tests, mistænkte eller givne diagnoser af reumatiske sygdomme og specifik information om tidligere medicin til behandling af reumatiske symptomer på patienten. På trods af disse protokolpålagte begrænsninger var den forudindspillede kategoriske information om nuværende eller tidligere brug af NSAID ‘ er og kortikosteroider tilgængelig for den blinde eksaminator. Undersøgeren registrerede den brugte tid og information opnået vedrørende involverede led, symmetriske ledsymptomer, morgenstivhed i leddene, tilstedeværelse af inflammatoriske rygsmerter, psoriasis, RP, foregående infektioner, klassiske symptomer på gigtartritis og familiehistorie for RA i forud specificerede kategorier på et enkeltsidet undersøgelsesdokumentationsark.

fysisk undersøgelse

den fysiske undersøgelse udført af den blinde eksaminator var fokuseret på tegn på perifer arthritis. Ømme (68 led) og hævede (66 LED) ledtællinger blev dokumenteret på leverede grafiske repræsentationer. Derudover blev fraværet eller tilstedeværelsen af kliniske tegn på tenosynovitis for hver hånd og hver fod registreret. Hvis undersøgeren anser det for klinisk nødvendigt, kunne Menells test for sacroiliitis udføres og dokumenteres for hvert sacroiliac led.

Muskuloskeletal ultrasonografi

alle ultralydundersøgelser blev udført på en logik E9-enhed (GE Healthcare, Buckinghamshire, UK) med en ML6-15 lineær sonde (6-15 MHS-frekvens) til større led og en lineær hockeystick-sonde (8-18 MHS-frekvens) til led i fingre og tæer. De tekniske parametre for undersøgelsen omfattede en gråtonefrekvens på 15 MHG, pulsrepetitionsfrekvens på 600 Hg og en farvedopplerfrekvens på 7,5 MHG med det højeste forstærkningsniveau uden baggrundsstøj og et lavt vægfilter.

undersøgere blev bedt om at evaluere mindst de syv led, der var inkluderet i den offentliggjorte US7-score for den klinisk mest berørte hånd og fod: håndleddet, MCP-leddene og PIP-leddene i cifrene 2 og 3 og MTP-leddene i cifrene 2 og 5. Hvis det anses for nødvendigt i betragtning af patientens særlige symptomer, kunne den blinde eksaminator evaluere yderligere LED. For hvert evalueret LED blev der anvendt en semikvantitativ score (interval 0-3) til at bedømme omfanget af synovitis påvist ved gråskala ultrasonografi og hyperperfusion ved farve Doppler ultrasonografi. Derudover blev tilstedeværelsen eller fraværet af erosioner og/eller tenosynovitis af sener ved siden af leddet også dokumenteret på dokumentationsarket på en side .

laboratorieundersøgelser

alle patienter blev indlagt til rutinemæssig klinisk pleje til vores reumatologiafdeling, og derfor modtog alle undersøgelsesdeltagere et forudindstillet kernepanel med laboratorietests inklusive blandt andre parametre ESR, CRP (unormale værdier > 5.0 mg/l), RF (unormale værdier >14 U/l), antistoffer mod anti-CCP (unormale værdier >17 U/l), antistoffer mod antimuteret citrullineret vimentin (unormale værdier >20 U/l), ANA (unormal titer >1:40) og ANCA.

statistiske analyser

på grund af den sonderende karakter af vores undersøgelse udførte vi ingen formel prøvestørrelsesberegning før og ingen screeningslog under tilmelding af bekvemmelighedsprøven på 100 patienter.

de to co-primære endepunkter i vores undersøgelse var at bestemme evnen hos bestyrelsescertificerede reumatologer til definitivt at diagnosticere eller udelukke (nøjagtighed) en IRD og RA udelukkende afhængig af klinisk vurdering uden at udnytte resultaterne af muskuloskeletal ultralyd og laboratorietest. Vi definerede nøjagtighed i indstillingen af vores undersøgelse som summen af andelen af patienter korrekt identificeret som havende en bestemt diagnose af sygdommen kombineret med andelen af patienter korrekt identificeret som ikke har diagnosen (‘fraværende’ diagnose). Sekundære analyser blev udført ved dikotomisering af de observerede data og omfattende diagnostisk teststatistik (følsomhed, specificitet, positive og negative sandsynlighedsforhold og forudsigelige værdier og larr-statistik) blev rapporteret for hvert af de sekventielle diagnostiske trin hos de blinde reumatologer.

derudover blev demografiske faktorer, inklusionskriterier, forbehandling og information opnået og tid brugt under de fire trin i blindet diagnostisk oparbejdning sammenlignet blandt patienter, der fik den endelige udskrivningsdiagnose af RA, IRD bortset fra RA (IRD ikke RA) og ikke-IRDs (ikke-IRD). Statistiske sammenligninger blev udført ved hjælp af chi-kvadrat eller Fischers nøjagtige test for kategoriske variabler og ikke-parametrisk Mann–Hvidney U-test for kontinuerlige variabler.

resultater

i perioden fra 8.September 2014 til 15. oktober 2015 blev 100 patienter på 70 separate dage (1-3 patienter af de i gennemsnit 12 patienter indlagt pr. Demografiske data, symptomer vedrørende de specificerede inklusionskriterier, forbehandling med NSAID ‘ er og/eller kortikosteroider og den endelige diagnose rapporteret i udskrivningsoversigten over den rutinemæssige kliniske indlæggelse er vist i tabel 1.

af de 75 patienter (75%) med en endelig udskrivningsdiagnose omfattende en IRD blev 43 diagnosticeret med RA. Af disse 43 patienter opfyldte 11 (25,6%), på trods af at de modtog diagnosen, ikke ACR/EULAR klassificeringskriterierne for RA fra 2010. Årsager, der blev givet til at etablere diagnosen på trods af manglende opfyldelse af klassificeringskriterier i disse 11 udskrivningsoversigter, var typiske fund for RA på MR af en hånd (n = 6), polyarthritis af små led, der ikke involverede >10 LED hos anti-CCP – og RF-negative patienter (n = 4) og mangel på synovitis på grund af prednisolon forbehandling (n = 1). De mest almindelige diagnoser blandt patienter med en anden IRD end RA var krystalartropati, udifferentieret og PsA, og blandt patienter med ikke-IRDs var de mest almindelige diagnoser OA, FM og artralgi af ukendt årsag på trods af den grundige indlæggelsesoparbejdning (tabel 1).

tre af forfatterne udførte den blinde trinvise evaluering af patienterne og tilbragte en mediantid på 5 min (interval 3-8) under medicinsk historie, 5 min (interval 2-10) ved udførelse af den fysiske undersøgelse og 10 min (interval 5-16) min til muskuloskeletal ultrasonografi.

de vigtigste fund i hvert diagnostisk trin præsenteres stratificeret efter typen af endelig diagnose i tabel 2. Fund, der afveg meget signifikant (P < 0,01) mellem patienter med RA og IRD bortset fra RA, var en historie med PIP-led, der nogensinde var involveret, forholdet mellem led, der blev undersøgt ved gråtonesonografi med synovitis og laboratoriebevis for RF -, anti-CCP-og anti-MCV-antistoffer. Resultater, der afveg meget signifikant (P < 0.01) mellem patienter med en IRD og ikke-IRD var alder og symptomvarighed ved præsentationen, den selvrapporterede hævelse af mindst et led, konstatering af et hævet led, tenosynovitis og en positiv menells test på den fysiske undersøgelse, forholdet mellem syge blandt alle eller alle i USA score, der evaluerer 7 LED (klinisk dominerende hånd: håndled, MCP og PIP led i cifre 2 og 3; klinisk dominerende fod: MTP-Samlinger med cifre 2 og 5) undersøgt ved ultralyd eller påvisning af eventuelle led med synovitis (ved gråtonesonografi) eller hyperperfusion (ved farve Doppler-sonografi) og laboratoriebevis for forhøjet ESR eller CRP.

selvom det ikke var en del af den blinde evaluering og undersøgelsesprotokollen, blev resultaterne af røntgenbilleder af hænder og fødder og MR af led, der blev udført til rutinemæssig klinisk pleje, hentet fra diagrammer. Håndrøntgenbilleder blev udført for størstedelen af patienterne (n = 90) og afbildet erosioner, der beviser RA hos 1 patient og var suggestive for RA hos yderligere 17 patienter (13 af dem blev senere diagnosticeret med RA). Røntgenbilleder af begge fødder blev udført hos 91 patienter og afbildet erosioner, der beviser RA hos 1 patient og var suggestive for RA hos yderligere 7 patienter (6 af dem blev senere diagnosticeret med RA). Tolv patienter med RA, 9 patienter med IRD bortset fra RA og 14 patienter med ikke-IRD modtog MR af udvalgte LED, hvoraf 6, 0 og 0 viste typiske tegn og 4, 1 og 0 havde suggestive tegn på RA, henholdsvis.

den observerede diagnostiske sikkerhed hos reumatologerne efter hvert trin i den blindede oparbejdning til diagnosticering af RA eller en IRD er rapporteret i tabel 3 og for kun at afgrænse RA-patienter blandt undergruppen af IRD-patienter er rapporteret i tabel 4. Evnen til korrekt at nå frem til eller udelukke diagnosen af en IRD (nøjagtighed) steg fra 14% efter den medicinske historie, 27% efter den fysiske undersøgelse og 53% efter USA til 70% efter at have taget laboratorietestresultater i betragtning. Bemærk, at kun 1 (4%) af de 25 patienter med en endelig diagnose af en ikke-IRD i udskrivningsoversigten fejlagtigt blev klassificeret som at have en IRD i den kliniske vurdering af den blinde reumatolog.

de tilsvarende værdier for hvert trin til korrekt identifikation af patienter med eller uden RA var henholdsvis 8, 19, 42 og 60%. Derfor var den diagnostiske nøjagtighed af udelukkende klinisk vurdering til bestemmelse af den bestemte diagnose af RA i vores kohorte kun 19%. Forbehandling med kortikosteroider (i de foregående 7 dage) vs ingen ændrede ikke disse resultater væsentligt (15 vs 20%). Under hensyntagen til resultaterne af ultralyd og laboratorietest steg den diagnostiske nøjagtighed for RA til henholdsvis 42 og 60%.

i de sekundære analyser, der anvender dikotomiserede resultater, viste den diagnostiske teststatistik også en markant forbedring af diagnosernes præcision efter at have taget ultralydsresultaterne i betragtning. Det positive sandsynlighedsforhold for at detektere RA steg fra trin 2 (klinisk vurdering) til trin 3 (klinisk vurdering og ultralyd) fra 3,1 til 4,8, men det næste trin—tilføjelse af laboratorieresultaterne—fører kun til en marginal yderligere stigning til 5,2.

efter hvert trin (fysisk undersøgelse, ultralyd og under hensyntagen til laboratorietestresultater) dokumenterede de blinde reumatologer, om ACR/EULAR-klassificeringskriterierne for RA var opfyldt. Af de 43 patienter, der får en endelig diagnose af RA, 10 (23%), 11 (26%) og 26 (61%) opfyldte henholdsvis klassificeringskriterierne. Bemærk, at nogle patienter med den endelige diagnose af en anden IRD end RA og med ikke-IRD formelt opfyldte disse kriterier.

Diskussion

selvom de fleste klinikere er enige om , at det at tage en grundig medicinsk historie og udføre en fysisk undersøgelse er nøglekomponenterne for at etablere den korrekte diagnose for mange sygdomme, har den udbredte vedtagelse af billeddannelse og laboratorieoparbejdning i behandlingen af patienter, der præsenterer med ledsymptomer, ført til en sløret linje mellem en rent klinisk vurdering og den kombinerede evaluering af kliniske fund i forbindelse med billeddannelse og laboratorietestresultater i daglig rutinemæssig praksis. Det nøjagtige bidrag fra bare klinisk vurdering af patienter uden at stole på resultater af billeddannelse og laboratorietest for at diagnosticere IRD, og især for at diagnosticere RA, har været genstand for debat blandt eksperter .

så vidt vi ved, er dette den første undersøgelsesblindede undersøgelse, der evaluerer patienter henvist til et tertiært reumatologicenter for en grundig indlæggelse af ledsymptomer for at belyse bidraget fra hvert oparbejdningstrin separat til etablering af diagnosen IRD generelt og RA i særdeleshed.

vi fandt, at i forbindelse med patienter henvist til et tertiært henvisningscenter til evaluering af hidtil uforklarlige ledsymptomer, der ikke varer længere end 2 år, udførelse af en klinisk vurdering af en erfaren reumatolog, der kun er afhængig af en ledfokuseret medicinsk historie og fysisk undersøgelse etableret eller udelukket den korrekte diagnose hos kun et mindretal af patienterne. I modsætning til vores forventning forbedredes disse resultater ikke væsentligt i undergruppen af patienter, der ikke havde modtaget nogen forbehandling med kortikosteroider. Som forventet fra anden forskning, forholdet mellem korrekt klassificering med hensyn til IRD og RA forbedret markant, når der tages hensyn til resultaterne af ultralyd, og endnu længere, når laboratorietestresultater blev inkluderet .

på trods af en grundig litteraturgennemgang var vi ikke i stand til at finde andre undersøgelser, der eksplicit blændede eksaminatorer til eksterne laboratorie-og billeddannelsesresultater forud for den kliniske evaluering af artralgipatienter, som vi kunne sammenligne vores resultater med. Selvom det ikke formelt blev blindet for tidligere diagnostiske resultater, vurderede en retrospektiv hollandsk undersøgelse, der anvendte data fra Leiden University rheumatic Poliklinik fra 2012 til 2013 1934 patienter med nyopstået artralgi, hvoraf 145 patienter kun blev klassificeret ved klinisk evaluering for at have klinisk signifikant artralgi og 1791 uforklarlig artralgi uden brug af billeddannelse eller laboratorieresultater . I den følgende 12-måneders periode 4.0 vs 0.2% af disse patienter udviklede sig til RA, klassificeret efter ACR-kriterierne fra 1987, hvilket viser reumatologers evne til at definere højrisikopatienter blandt artralgipatienter kun ved klinisk evaluering.

de fleste undersøgelser, der evaluerede nytten af ultralyd til diagnosticering af IRD eller RA, blev udført blandt ambulante patienter, der præsenterede for en tidlig arthritisklinik (gennemgang af offentliggjorte undersøgelser 1982-2015 ). Mens en britisk undersøgelse ikke kunne demonstrere en signifikant forbedring i forudsigelsen af , hvilken artralgipatienter udviklede sig til vedvarende inflammatorisk arthritis, når ultralyd blev føjet til den kliniske og laboratorieoparbejdning, alle de andre 14 undersøgelser fandt meningsfuld forbedring af den diagnostiske nøjagtighed ved hjælp af ultralyd . For eksempel steg den diagnostiske sikkerhed for diagnosen af en inflammatorisk arthritis i en nylig svensk undersøgelse fra 33 Til 72%, når man tilføjede ultralyd til den kliniske og laboratorieevaluering af 103 patienter, hvilket viste et fund svarende til vores undersøgelse.

styrken af vores undersøgelse var eksaminatorblindet design, og at kun erfarne, bestyrelsescertificerede reumatologer udførte alle trin i evalueringen. Derudover blev den måde, hvorpå alle evalueringer (symptomfokuseret historieoptagelse, fysisk undersøgelse fokuseret på ledsymptomer, ultrasonografi informeret af resultaterne af den fysiske undersøgelse) blev udført på samme måde som rutinemæssig klinisk pleje, hvilket øger anvendeligheden af vores resultater.

generaliserbarheden af vores fund var begrænset på grund af rekruttering af kun patienter sendt til en indlæggelse til et enkelt tertiært henvisningscenter. Derfor kan den studerede kohorte repræsentere en mere diagnostisk udfordrende kohorte og kan have haft en meget højere forekomst af RA og IRD, end man ville finde i den klassiske indstilling af en tidlig arthritis ambulant klinik. Ikke desto mindre bekræftede den mediane symptomvarighed på 4 måneder blandt de 43 patienter diagnosticeret med RA, at den undersøgte kohorte indeholdt et flertal af patienter med meget tidlig RA. Den endelige diagnose, der blev anvendt i denne tværsnitsundersøgelse, blev etableret ved at hente udskrivningsdiagnosen for de inkluderede patienter. I sammenligning med andre undersøgelser blev der ikke udført nogen langsgående opfølgning af patienterne for yderligere at styrke gyldigheden af disse udskrivningsdiagnoser. Derfor kunne nogle af patienterne i vores undersøgelse fejlagtigt diagnosticeret af den blinde reumatolog som havende RA udvikle mere klinisk bevis senere og ville derefter modtage en RA-diagnose under opfølgningen.

under hensyntagen til resultaterne af en nylig offentliggørelse af MR-fund af håndledene hos raske voksne (endnu ikke tilgængelig under evalueringen af patienterne i denne undersøgelse) er en overfortolkning af milde tegn på synovitis og begrænset antal erosioner som bevis for manifest RA og derfor misklassificering af et mindretal af de inkluderede patienter mulig.

konklusion

vi konkluderer, at erfarne reumatologer i forbindelse med vores tværsnitsstudie kun dømmer ud fra en kort ledsymptomfokuseret medicinsk historie og klinisk undersøgelse og fratages information om ekstern billeddannelse og laboratorieoparbejdning ved blinding, var ude af stand til korrekt at klassificere størstedelen af patienter, der præsenterede med artralgi eller arthritis symptomer til indlæggelse, som lider af inflammatorisk arthritis eller RA.

anerkendelser

vi ønsker at takke alle de patienter, der deltager i denne undersøgelse for deres støtte. Alle forfatterne (B. E., G. P., M. F. og H. H.) bidrog til undersøgelsesdesignet, afgrænsede egnede patienter til undersøgelsen og opnåede informeret samtykke fra patienter. Tre forfattere (B. E., G. P. og H. H.) udførte blindede evalueringer af patienter. B. E. indtastede dataene. Alle forfattere (B. E., G. P., M. F. og H. H.) analyserede dataene, deltog i at skrive manuskriptet og godkendte den endelige version af manuskriptet. Alle forfattere opfylder kriterierne for forfatterskab som fastsat i retningslinjerne for anbefalingerne for adfærd, rapportering, redigering og offentliggørelse af Videnskabeligt Arbejde i medicinske tidsskrifter (International Committee of Medical Journal Editors Recommendations). De datasæt, der blev brugt og / eller analyseret under den aktuelle undersøgelse, er tilgængelige fra den tilsvarende forfatter efter rimelig anmodning.

finansiering: der blev ikke modtaget nogen specifik finansiering fra nogen organer i den offentlige, kommercielle eller ikke-for-profit sektor til at udføre det arbejde, der er beskrevet i denne artikel.

oplysningserklæring: Forfatterne har erklæret ingen interessekonflikter.