reumatologernas förmåga förblindade till tidigare workup att diagnostisera reumatoid artrit endast genom klinisk bedömning: en tvärsnittsstudie

Abstrakt

Inledning

de flesta kliniker håller med om att ta en grundlig medicinsk historia och utföra en fysisk undersökning är de viktigaste komponenterna för att fastställa rätt diagnos för många sjukdomar . I tillkomsten av allt mer exakta laboratoriemarkörer och bättre Bildtekniker undrar reumatologer ibland i vilken utsträckning dessa diagnostiska verktyg bör öka eller till och med delvis har ersatt sin kliniska bedömning i daglig klinisk praxis.

med introduktionen av skannrar som möjliggör avbildningen av mjuka vävnader med hög upplösning har muskuloskeletala ultraljud blivit ett kraftfullt verktyg för att omedelbart avbilda inflammatoriska och strukturella förändringar av leder och senor, och ofta är dessa resultat tillgängliga även innan resultaten av beställda laboratorietester. Därför utför vissa reumatologer, särskilt i Tyskland, med >80% av de svarande i en internationell undersökning som publicerades 2012, ultraljudsundersökningar av leder som en integrerad del av den diagnostiska upparbetningen i klinisk praxis .

detta utbredda antagande av bildbehandling och laboratoriearbete tidigt i hanteringen av patienter med ledsymtom har lett till en suddig linje mellan kliniska och bildundersökningar i daglig klinisk praxis, där dessa undersökningar utförs samtidigt av vissa reumatologer. Därför har det exakta diagnostiska utbytet av enbart kliniskt bedömning av patienter utan muskuloskeletala ultraljud för att definitivt diagnostisera inflammatoriska reumatiska sjukdomar (IRDs), och särskilt RA, debatterats bland experter . Medan vissa betonar att visualisering av mängden synovit i leder och senplåtar av kliniskt symptomatiska och asymptomatiska leder kan förbättra förmågan att diagnostisera RA , påpekar andra att diagnosen hos de flesta av de undersökta patienterna kunde ha uppnåtts utan att utföra muskuloskeletal ultraljud .

som specialister är reumatologer sällan de första läkare patienterna vänder sig till med nya symtom som indikerar en möjlig IRD. Därför ger de flesta patienter som ses i daglig klinisk praxis reumatologen resultaten av externt erhållna test och avbildning. Således kan den diagnostiska noggrannheten av en enbart klinisk bedömning (endast att få en medicinsk historia och utföra en fysisk undersökning) för att diagnostisera en patient med RA inte studeras tillförlitligt genom att bara observera reumatologer i daglig klinisk praxis, på grund av bias introducerad till klinisk bedömning av framstående externa laboratorietest och avbildningsresultat.

vi syftade till att prospektivt studera bidraget från enbart klinisk bedömning (ta en medicinsk historia och utföra en fysisk undersökning med fokus på ledsymtom) jämfört med en diagnostisk upparbetning inklusive ultraljud av utvalda leder och resultat av laboratorietester för att fastställa diagnosen av en IRD och diagnos och klassificering av RA hos patienter med hittills oförklarliga ledsymtom.

metoder

studiedesign

vi utförde en prospektiv, examinatorblindad studie som dokumenterade diagnosarbetet hos styrelsecertifierade reumatologer med långvarig erfarenhet av muskuloskeletala ultraljud i en bekvämlighetskohort på 100 patienter som hänvisas till diagnostisk arbete till ett reumatologicenter för tertiär vård.

patienter rekryterades till studien vid tidpunkten för sjukhusinläggningen om de ännu inte hade fått en reumatolog-etablerad diagnos av en IRD, inte hade behandlats med konventionella eller biologiska DMARDs och rapporterade en historia av eller närvarande artralgi av minst fem perifera leder och/eller rapporterade en historia av eller närvarande svullnad av minst en LED med en total symptomvaraktighet på högst 2 år. Tidigare behandling med NSAID och kortikosteroider var tillåten och omfattningen av sådan förbehandling registrerades kategoriskt.

alla patienter gav skriftligt samtycke efter att ha fått muntlig och skriftlig information om studien av en av de fyra författarna. Studien granskades och godkändes av institutional review board/ethics committee vid University Medical Center i Regensburg (07/125). Studien genomfördes i enlighet med Helsingforsdeklarationen, internationella konferensen om harmonisering av riktlinjer för god klinisk praxis och lokala landsbestämmelser.

deltagarna instruerades att inte tillhandahålla någon oönskad information om deras tidigare externa diagnostiska upparbetning, andra befintliga reumatiska sjukdomar eller tidigare läkemedelsbehandling till den andra reumatologen som utför den diagnostiska utvärderingen.

den andra reumatologen (en av författarna: B. E., G. P. eller W. H. 16 års klinisk erfarenhet och ett medelvärde av 10 års erfarenhet av muskuloskeletala ultraljud, skilde sig alltid från reumatologen som hade fått informerat samtycke och var därför blindad för alla tidigare externt genomförda diagnostiska upparbetningar och utförde och dokumenterade följande fyra sekventiella steg: (1) Få en medicinsk historia fokuserad på ledrelaterade symtom, (2) utföra en fysisk undersökning fokuserad på ledrelaterade tecken, (3) genomföra muskuloskeletal ultraljud av utvalda perifera leder och (4) komma fram till en slutlig dom, inklusive resultat från laboratorietester.

efter vart och ett av de fyra stegen rapporterade den blindade reumatologen den tid som krävdes för steget och graden av säkerhet för att fastställa diagnosen IRD och RA med fyra fördefinierade kategorier (definitiv, sannolik, möjlig, frånvarande) och närvaron av sannolika (> 10% möjlighet) differentiella diagnoser. För de tre sista av de fyra utvärderingsstegen registrerades dessutom uppfyllandet av ACR/EULAR RA-klassificeringskriterierna från 2010 .

efter utvärderingen av den blindade undersökaren fick patienterna sin schemalagda grundliga upparbetning som en del av standardklinisk vård i vår institution. Vi definierade den reumatiska diagnosen som rapporterades i sammanfattningsrapporten för urladdning som den slutliga diagnosen för varje patient. Efter att ha slutfört och dokumenterat sin fyrastegs forskningsutvärdering bidrog de tre blindade reumatologerna (B. E., G. P. och W. H.) senare till rutinmässig klinisk vård av några av patienterna, men för att förhindra bias bedömdes alla urladdningsdiagnoser av den fjärde författaren (M. F.) som en del av hans ansvar som avdelningschef under rutinmässig klinisk vård.

medicinsk historia

den medicinska historien som erhållits av den blindade reumatologen fokuserade på symtom som hänför sig till reumatiska inflammatoriska sjukdomar, särskilt typiska symtom på RA. Undersökarna instruerades att inte fråga om externt utförda diagnostiska tester, misstänkta eller givna diagnoser av reumatiska sjukdomar och specifik information om tidigare mediciner för att behandla reumatiska symtom hos patienten. Trots dessa protokollförda begränsningar var den förinspelade kategoriska informationen om aktuell eller tidigare användning av NSAID och kortikosteroider tillgänglig för den blindade undersökaren. Undersökaren registrerade den tid och information som erhållits om involverade leder, symmetriska ledsymtom, morgonstyvhet i lederna, förekomst av inflammatorisk ryggsmärta, psoriasis, RP, föregående infektioner, klassiska symtom på giktartrit och familjehistoria för RA i fördefinierade kategorier på en enda sida studiedokumentationsblad.

fysisk undersökning

den fysiska undersökningen som utfördes av den blindade undersökaren var inriktad på tecken på perifer artrit. Tender (68 leder) och svullna (66 leder) gemensamma räkningar dokumenterades på tillhandahållna grafiska representationer. Dessutom registrerades frånvaron eller närvaron av kliniska tecken på tenosynovit för varje hand och varje fot. Om det anses kliniskt nödvändigt av undersökaren kan menells test för sacroiliitis utföras och dokumenteras för varje sacroiliac joint.

muskuloskeletal ultraljud

alla ultraljudsundersökningar utfördes på en Logiq E9-enhet (GE Healthcare, Buckinghamshire, Storbritannien) med en ML6-15 linjär sond (6-15 MHz-frekvens) för större leder och en linjär hockeypinne-sond (8-18 MHz-frekvens) för leder av fingrar och tår. De tekniska parametrarna för undersökningen inkluderade en gråskalefrekvens på 15 MHz, pulsrepetitionsfrekvens på 600 Hz och en färgdopplerfrekvens på 7,5 MHz, med högsta förstärkningsnivå utan bakgrundsbrus och ett lågt väggfilter.

examinatorer ombads att utvärdera åtminstone de sju lederna som ingår i den publicerade US7-poängen för den kliniskt mest drabbade handen och foten: handleden, MCP-lederna och PIP-lederna i siffrorna 2 och 3 och MTP-lederna i siffrorna 2 och 5. Om det anses nödvändigt med tanke på patientens speciella symtom kan den blindade undersökaren utvärdera ytterligare leder. För varje utvärderad LED användes en semi-kvantitativ poäng (intervall 0-3) för att bedöma omfattningen av synovit som detekterades av gråskala ultraljud och hyperperfusion med färgdoppler ultraljud. Dessutom dokumenterades närvaron eller frånvaron av erosioner och/eller tenosynovit av senor intill fogen på dokumentationsbladet på en sida .

laboratorietester

alla patienter togs in för rutinmässig klinisk vård till vår reumatologiska avdelning och därför fick alla studiedeltagare en förinställd kärnpanel av laboratorietester inklusive, bland andra parametrar, ESR , CRP (onormala värden > 5.0 mg/l), RF (onormala värden >14 U/l), antikroppar mot anti-CCP (onormala värden >17 U/l), antikroppar mot anti-muterad citrullinerad vimentin (onormala värden >20 U/l), ANA (onormal titer >1:40) och ANCA.

statistiska analyser

på grund av den undersökande karaktären av vår studie utförde vi ingen formell provstorleksberäkning före och ingen screeningslogg under registrering av bekvämlighetsprovet på 100 patienter.

de två co-primära slutpunkterna i vår studie var att bestämma förmågan hos styrelsecertifierade reumatologer att definitivt diagnostisera eller utesluta (noggrannhet) en IRD och RA enbart förlita sig på klinisk bedömning utan att använda resultaten av muskuloskeletala ultraljud och laboratorietester. Vi definierade noggrannhet i inställningen av vår studie som summan av andelen patienter som korrekt identifierats ha en bestämd diagnos av sjukdomen i kombination med andelen patienter som korrekt identifierats som inte har diagnosen (’frånvarande’ diagnos). Sekundära analyser utfördes genom dikotomisering av de observerade data och omfattande diagnostisk teststatistik (känslighet, specificitet, positiva och negativa sannolikhetsförhållanden och prediktiva värden och statistik för bukspottskörteln) rapporterades för var och en av de sekventiella diagnostiska stegen hos de blindade reumatologerna.

dessutom jämfördes demografiska faktorer, inklusionskriterier, förbehandling och information som erhållits och tid som spenderades under de fyra stegen i den blinda diagnostiska upparbetningen bland patienter som fick den slutliga urladdningsdiagnosen av RA, IRD annat än RA (IRD inte RA) och icke-IRDs (icke-IRD). Statistiska jämförelser utfördes med användning av chi-square eller Fischers exakta test för kategoriska variabler och icke-parametrisk Mann–Whitney U-test för kontinuerliga variabler.

resultat

under perioden 8 September 2014 till 15 oktober 2015 rekryterades 100 patienter på 70 separata dagar (1-3 patienter av de i genomsnitt 12 patienter som antogs per vardag till vår institution) i studien. Demografiska data, symtom som hänför sig till de angivna inklusionskriterierna, förbehandling med NSAID och/eller kortikosteroider och den slutliga diagnosen som rapporterats i urladdningssammanfattningen av den rutinmässiga kliniska slutenvården presenteras i Tabell 1.

av de 75 patienterna (75%) med en slutlig urladdningsdiagnos bestående av en IRD diagnostiserades 43 med RA. Av dessa 43 patienter uppfyllde 11 (25,6%), trots att de fick diagnosen, inte ACR/EULAR-klassificeringskriterierna för RA från 2010. Skäl som anges för att fastställa diagnosen trots bristen på uppfyllande av klassificeringskriterier i dessa 11 urladdnings sammanfattningar var typiska fynd för RA på MR av en hand (n = 6), polyartrit av små leder som inte involverar >10 leder i anti-CCP – och RF-negativa patienter (n = 4) och brist på synovit på grund av prednisolon förbehandling (n = 1). De vanligaste diagnoserna bland patienter med annan IRD än RA var kristallartropati, odifferentierad och PsA och bland patienter med icke-IRD var de vanligaste diagnoserna OA, FM och artralgi av okänd orsak, trots den grundliga inpatientarbetet (Tabell 1).

tre av författarna utförde den blindade stegvisa utvärderingen av patienterna och tillbringade en mediantid på 5 min (intervall 3-8) med medicinsk historia, 5 min (intervall 2-10) på att utföra den fysiska undersökningen och 10 min (intervall 5-16) min för muskuloskeletala ultraljud.

de viktigaste resultaten i varje diagnossteg presenteras stratifierade efter typen av slutlig diagnos i Tabell 2. Fynd som skilde sig mycket signifikant (P < 0,01) mellan patienter med RA och IRD annat än RA var en historia av PIP-leder som någonsin varit involverade, förhållandet mellan leder undersöktes med gråskalesonografi med synovit och laboratoriebevis för RF, anti-CCP och anti-MCV antikroppar. Resultat som skilde sig mycket signifikant (P < 0.01) mellan patienter med IRD och icke-IRD var ålder och symtomvaraktighet vid presentationen, den självrapporterade svullnaden av minst en LED, upptäckt av en svullen LED, tenosynovit och ett positivt menells test på den fysiska undersökningen, förhållandet mellan sjuka bland alla eller alla amerikanska poäng som utvärderar 7 leder (kliniskt dominerande hand: handledsled, MCP och PIP leder av siffrorna 2 och 3; kliniskt dominerande fot: MTP lederna i siffrorna 2 och 5) undersöktes genom ultraljud eller detektering av eventuella leder med synovit (genom gråskala sonografi) eller hyperperfusion (genom färg Doppler sonografi) och laboratoriebevis för förhöjd ESR eller CRP.

även om det inte ingår i den blindade utvärderingen och studieprotokollet, hämtades resultaten av röntgenbilder av händer och fötter och MR av leder som utfördes för rutinmässig klinisk vård från diagram. Handröntgenbilder utfördes för majoriteten av patienterna (n = 90) och avbildade erosioner som bevisade RA hos 1 patient och var suggestiva för RA hos ytterligare 17 patienter (13 av dem diagnostiserades senare med RA). Röntgenbilder av båda fötterna utfördes hos 91 patienter och avbildade erosioner som bevisade RA hos 1 patient och var suggestiva för RA hos ytterligare 7 patienter (6 av dem diagnostiserades senare med RA). Tolv patienter med RA, 9 patienter med annan IRD än RA och 14 patienter med icke-IRD fick Mr av utvalda leder, varav 6, 0 och 0 visade typiska tecken och 4, 1 och 0 hade suggestiva tecken på RA.

de observerade diagnostiska säkerheterna hos reumatologerna efter varje steg i den blindade upparbetningen för att diagnostisera RA eller en IRD rapporteras i tabell 3 och att avgränsa RA-patienter endast bland undergruppen av IRD-patienter rapporteras i Tabell 4. Förmågan att korrekt komma fram till eller utesluta diagnosen IRD (noggrannhet) ökade från 14% efter medicinsk historia, 27% efter den fysiska undersökningen och 53% efter USA till 70% efter att ha tagit hänsyn till laboratorietestresultat. Observera att endast 1 (4%) av de 25 patienterna med en slutlig diagnos av en icke-IRD i urladdningssammanfattningen felaktigt klassificerades som att ha en IRD i den kliniska bedömningen av den blindade reumatologen.

motsvarande värden för varje steg för korrekt identifiering av patienter med eller utan RA var 8, 19, 42 respektive 60%. Därför var den diagnostiska noggrannheten för enbart klinisk bedömning för att bestämma den bestämda diagnosen RA i vår kohort endast 19%. Förbehandling med kortikosteroider (under de föregående 7 dagarna) jämfört med ingen förändrade inte dessa resultat väsentligt (15 mot 20%). Med hänsyn till resultaten av ultraljud och laboratorietester ökade diagnostisk noggrannhet för RA till 42 respektive 60%.

i de sekundära analyserna med dikotomiserade resultat visade den diagnostiska teststatistiken också en markant förbättring av diagnosernas precision efter att ha tagit hänsyn till ultraljudsresultaten. Det positiva sannolikhetsförhållandet för att upptäcka RA ökade från steg 2 (klinisk bedömning) till steg 3 (klinisk bedömning och ultraljud) från 3,1 till 4,8, men nästa steg—att lägga till laboratorieresultaten—leder bara till en marginell ytterligare ökning till 5,2.

efter varje steg (fysisk undersökning, ultraljud och med hänsyn till laboratorietestresultat) dokumenterade de blinda reumatologerna om ACR/EULAR-klassificeringskriterierna för RA hade uppfyllts. Av de 43 patienter som får en slutlig diagnos av RA, 10 (23%), 11 (26%) och 26 (61%) uppfyllde klassificeringskriterierna. Observera att vissa patienter med den slutliga diagnosen av en annan IRD än RA och med icke-IRD formellt uppfyllde dessa kriterier.

diskussion

även om de flesta kliniker är överens om att en grundlig medicinsk historia och en fysisk undersökning är de viktigaste komponenterna för att fastställa rätt diagnos för många sjukdomar , har det utbredda antagandet av bildbehandling och laboratoriearbete i hanteringen av patienter som uppvisar ledsymtom lett till en suddig linje mellan en rent klinisk bedömning och den kombinerade utvärderingen av kliniska fynd i samband med bildbehandling och laboratorietestresultat i daglig rutinpraxis. Det exakta bidraget från att bara kliniskt bedöma patienter utan att förlita sig på resultat av bildbehandling och laboratorietester för att diagnostisera IRD, och särskilt för att diagnostisera RA, har varit föremål för debatt bland experter .

så vitt vi vet är detta den första undersökarblindade studien som utvärderar patienter som hänvisas till ett tertiärt reumatologicenter för en grundlig inpatientupparbetning av ledsymtom för att belysa bidraget från varje upparbetningssteg separat för att fastställa diagnosen IRD i allmänhet och RA i synnerhet.

vi fann att i samband med patienter som hänvisades till ett tertiärt hänvisningscenter för utvärdering av hittills oförklarliga ledsymtom som inte varar längre än 2 år, prestanda av en klinisk bedömning av en erfaren reumatolog som endast förlitar sig på en gemensam fokuserad medicinsk historia och fysisk undersökning fastställde eller uteslutte den korrekta diagnosen hos endast en minoritet av patienterna. I motsats till vår förväntan förbättrades dessa resultat inte väsentligt i undergruppen av patienter som inte hade fått någon förbehandling med kortikosteroider. Som förväntat från annan forskning förbättrades förhållandet mellan korrekt klassificering med avseende på IRD och RA markant när man tog hänsyn till resultaten av ultraljud och ännu mer när laboratorietestresultat inkluderades .

trots en grundlig litteraturöversikt kunde vi inte hitta andra studier som uttryckligen förblindade undersökare till externa laboratorie-och bildresultat före den kliniska utvärderingen av artralgipatienter för att jämföra våra resultat. Även om det inte formellt blindades till tidigare diagnostiska resultat utvärderade en retrospektiv nederländsk studie med data från Leiden University reumatisk poliklinik från 2012 till 2013 1934 patienter med nystartad artralgi, varav 145 patienter klassificerades endast genom klinisk utvärdering för att ha klinisk signifikant artralgi och 1791 oförklarlig artralgi utan att använda bildbehandling eller laboratorieresultat . Under den följande 12-månadersperioden 4.0 vs 0.2% av dessa patienter utvecklades till RA, klassificerade enligt ACR-kriterierna från 1987, vilket visar reumatologernas förmåga definierar högriskpatienter bland artralgipatienter endast genom klinisk utvärdering.

de flesta studier som utvärderade användningen av ultraljud för att diagnostisera IRD eller RA genomfördes bland polikliniker som presenterade en tidig artritklinik (granskning av publicerade studier 1982-2015 ). Medan en brittisk studie misslyckades med att visa en signifikant förbättring av förutsägelsen av vilka artralgi patienter utvecklats till ihållande inflammatorisk artrit när ultraljud sattes till den kliniska och laboratorie workup , alla andra 14 studier fann meningsfull förbättring av diagnostisk noggrannhet utnyttja ultraljud . Till exempel , i en ny svensk studie, ökade den diagnostiska säkerheten för diagnos av en inflammatorisk artrit från 33 till 72% när man tillsatte ultraljud till klinisk och laboratorieutvärdering av 103 patienter, vilket visar ett resultat som liknar vår studie.

styrkan i vår studie var examinatorblindad design och att endast erfarna, styrelsecertifierade reumatologer utförde alla steg i utvärderingen. Dessutom utfördes hur alla utvärderingar (symptomfokuserad historikupptagning, fysisk undersökning fokuserad på gemensamma symtom, ultraljud informerad av resultaten av den fysiska undersökningen) utfördes på samma sätt som rutinmässig klinisk vård, vilket ökar tillämpligheten av våra resultat.

generaliserbarheten av våra resultat var begränsad på grund av rekrytering av endast patienter som skickades för en slutenvård till ett enda tertiärt remisscenter. Därför kan den studerade kohorten representera en mer diagnostiskt utmanande kohort och kan ha haft en mycket högre förekomst av RA och IRD än man skulle hitta i den klassiska inställningen av en poliklinik för tidig artrit. Ändå bekräftade median symptomvaraktigheten på 4 månader bland de 43 patienter som diagnostiserats med RA att den studerade kohorten innehöll en majoritet av patienterna med mycket tidig RA. Den slutliga diagnosen som användes i denna tvärsnittsstudie fastställdes genom att hämta urladdningsdiagnosen hos de inkluderade patienterna. I jämförelse med andra studier utfördes ingen longitudinell uppföljning av patienterna för att ytterligare stärka giltigheten av dessa urladdningsdiagnoser. Därför kunde några av patienterna i vår studie felaktigt diagnostiserade av den blindade reumatologen ha RA utveckla mer kliniska bevis senare och skulle då få en RA-diagnos under uppföljningen.

med hänsyn till resultaten från en ny publikation av Mr-fynd av handlederna hos friska vuxna (ännu inte tillgängliga under utvärderingen av patienterna i denna studie) är en övertolkning av milda tecken på synovit och begränsat antal erosioner som bevis på manifest RA och därför felklassificering av en minoritet av de inkluderade patienterna möjlig.

slutsats

vi drar slutsatsen att erfarna reumatologer, i samband med vår tvärsnittsstudie, bara dömde från en kort gemensam symtomfokuserad medicinsk historia och klinisk undersökning och berövades information om extern bildbehandling och laboratoriearbete genom bländande, kunde inte korrekt klassificera majoriteten av patienter som uppvisar artralgi eller artritsymtom för slutenvård som lider av inflammatorisk artrit eller RA.

bekräftelser

vi vill tacka alla patienter som deltar i denna studie för deras stöd. Alla författare (B. E., G. P., M. F. och W. H.) bidrog till studiedesignen, avgränsade lämpliga patienter för studien och fick informerat samtycke från patienter. Tre författare (B. E., G. P. och W. H.) utförde de blinda utvärderingarna av patienter. B. E. skrev in uppgifterna. Alla författare (B. E., G. P., M. F. och W. H.) analyserade data, deltog i att skriva manuskriptet och godkände den slutliga versionen av manuskriptet. Alla författare uppfyller kriterierna för författarskap enligt riktlinjerna för rekommendationerna för uppförande, rapportering, redigering och publicering av vetenskapligt arbete i medicinska tidskrifter (International Committee of Medical Journal Editors Recommendations). De datamängder som använts och / eller analyserats under den aktuella studien är tillgängliga från motsvarande författare på rimlig begäran.

finansiering: ingen särskild finansiering erhölls från några organ inom offentliga, kommersiella eller icke-vinstdrivande sektorer för att utföra det arbete som beskrivs i denna artikel.

upplysningar: Författarna har inte förklarat några intressekonflikter.