Pieniannoksinen naltreksoni: lupaava lääke vaikeasti hoidettaviin tiloihin

lääkärit käyttävät yhä enemmän pieniannoksista naltreksonia haastavien sairauksien, kuten autoimmuunisairauksien ja hermoston rappeutumissairauksien, hoitoon. LDN on erittäin turvallinen ja hyvin siedetty, erityisesti verrattuna lääkkeisiin, joita yleensä käytetään näiden sairauksien hoitoon, joten LDN on arvokas työkalu kliinikoille ja tärkeä painopiste jatkuvassa tutkimuksessa.

lääkärinä saatat tuntea lääkkeen naltreksoni, jonka FDA hyväksyi vuonna 1984 riippuvuuspotilaiden hoitoon. 50-100 milligramman annoksilla naltreksoni salpaa täysin opioidireseptorit aivoissa, mikä estää potilaita kokemasta suurta opioidilääkkeitä käyttäessään.

pian lääkkeen alkuperäisen hyväksynnän jälkeen tohtori Bernard Bihari löysi mahdollisen vaihtoehtoisen sovelluksen naltreksonille. Hän huomasi, että AIDS-ja syöpäpotilailla paljon pienemmällä naltreksoniannoksella (noin 3 milligrammaa) oli hyödyllisiä immuunimoduloivia vaikutuksia. Tämä löytö synnytti ruohonjuuritason potilaiden ja harjoittajien liikkeen, jotka olivat nähneet LDN: n toiminnan ja vaativat lisätutkimusta ja valtavirran huomiota.

tästä uudesta hoitomuodosta huolimatta LDN: n muodollinen tutkimus on ollut hidasta, todennäköisesti siksi, että LDN: llä ei ole patenttia eikä se siksi ole yhtä kannattavaa lääkeyhtiöille. Siitä huolimatta käsityksemme LDN: n tehokkuuden mekanismeista eri olosuhteissa edistyy edelleen, ja alustavien kliinisten tutkimusten tulokset julkaistaan hitaasti.

tässä artikkelissa kuvailen tämänhetkistä ymmärrystämme LDN: n mekanismeista ja tarkastelen tähän mennessä tehtyjä kliinisiä tutkimuksia. Annan sinulle myös käytännöllisemmän näkemyksen LDN: stä omasta näkökulmastani kliinikkona ja Katan huolenaiheita, jotka voivat olla merkityksellisiä muille lääkäreille, jotka haluavat määrätä LDN: ää potilailleen.

miten LDN vaikuttaa?

LDN: n tutkimuksen edetessä näyttää yhä todennäköisemmältä, että se toimii useiden eri mekanismien kautta ja että merkittävin mekanismi saattaa vaihdella hoidettavan sairauden mukaan. Mutta tässä vaiheessa LDN: n kaksi parhaiten luonnehdittua tehtävää ovat opioidiantagonisti ja anti-inflammatorinen.

endogeenisen Opioidiaktiivisuuden lisääntyminen

kuten sen täysiannoksinen vastine, pieni naltreksoni salpaa opioidireseptoreita aivoissa, suurin ero on siinä, että LDN poistuu elimistöstä vain muutaman tunnin kuluttua. Useimmat tutkijat uskovat, että tämä väliaikainen opioidireseptorisalpaus luo ”rebound-vaikutuksen”, mikä johtaa endogeenisten opioidien beeta-endorfiinin ja met-enkefaliinin säädeltyyn tuotantoon sekä opioidireseptorien lisääntyneeseen ilmentymiseen (1).

miten nämä Adaptiiviset muutokset vaikuttavat niihin sairausprosesseihin, joihin LDN vaikuttaa, on vähemmän vakiintunutta. Useita mekanismeja on kuitenkin ehdotettu. Ensinnäkin endogeenisilla opioideilla tiedetään olevan kipua lievittäviä ja stressiä lievittäviä vaikutuksia, jotka yksin voivat selittää osan LDN: n oireiden lievityksestä.

mitä uusin tutkimus sanoo pieniannoksisesta naltreksonista

toiseksi tiedämme, että immuunisoluissa on opioidireseptoreita, ja sekä endogeenisiä että eksogeenisia opioideja on pitkään pidetty tärkeinä immuunimodulaattoreina (2, 3). Endogeenisten opioidien tarkat vaikutukset immuunijärjestelmään ovat kuitenkin edelleen epäselviä; LDN: n, beeta-endorfiinin ja met-enkefaliinin (4, 5, 6) vaikutuksesta on havaittu sekä immuunisolujen aktiivisuuden lisääntymistä että vähenemistä ja proliferaatiota.

näillä endogeenisilla opioideilla voi olla myös terapeuttista hyötyä, joka perustuu niiden solujen proliferaation säätelyyn. Met-enkefaliinin, joka tunnetaan myös opioidikasvutekijänä (OGF), on todettu säätelevän solusykliä estämällä DNA-synteesiä vaikuttamalla OGF-reseptoriin (7, 8). Tämä niin sanottu” OGF–OGFr-akseli ” on LDN: n tutkimuksen painopiste syövän hoidossa, ja se voi olla myös toinen mekanismi, jolla LDN moduloi immuunitoimintaa.

keskushermoston tulehduksen vähentäminen

LDN: llä näyttää olevan toinen opiaattiantagonistireiteistä riippumaton vaikutusmekanismi: mikrogliaalisen vaikutuksen suppressio. Mikroglia ovat ensisijaisia immuunisoluja keskushermostossa ja ovat vastuussa tulehduksen aiheuttamisesta vastauksena taudinaiheuttajia tai vammoja. Aktivoituessaan mikroglia erittää tekijöitä, kuten proinflammatorisia sytokiineja, prostaglandiineja, typpioksidia ja eksitatorisia aminohappoja (9).

mikroglian aktivoituminen ja sytokiinien vapautuminen—vaikkakin oleellista aivojen ja keskushermoston suojelemiseksi—aiheuttavat oireita, kuten väsymystä, alentunutta kivunsietokykyä, uni-ja mielialahäiriöitä, kognitiivisia häiriöitä ja yleistä huonovointisuutta, joita kaikkia kutsutaan klassisesti ”sairauskäyttäytymiseksi” (10). Vaikka nämä Adaptiiviset oireet voivat olla järkeviä lyhyellä aikavälillä levon ja palautumisen edistämiseksi, jatkuva KESKUSHERMOSTOTULEHDUS on maladaptive ja voi edistää monenlaisia sairauksia ja oireyhtymiä.

todisteet viittaavat siihen, että LDN voi tukahduttaa mikrogliaalisen aktivaation todennäköisesti antagonistisella vaikutuksellaan Tollin kaltaiseen reseptoriin 4 (TLR4), joka on makrofageissa, kuten mikrogliassa (11), esiintyvä ei-opioidireseptori. Tämä mekanismi voi selittää LDN: n tehon esimerkiksi fibromyalgiassa ja muissa kroonisissa kipuhäiriöissä, joihin liittyy mikrogliasolujen krooninen aktivaatio.

LDN tieteellisessä kirjallisuudessa

valitettavasti LDN: n tutkimus ihmisten sairauksien hoitona on edelleen erittäin vähäistä. Suurin osa tähän mennessä tehdyistä kokeista oli tarkoitettu lähinnä LDN: n siedettävyyden ja turvallisuuden testaamiseen tehon sijaan, joten pidä tämä mielessä, mutta alustavat tutkimukset näyttävät lupaavilta. Olen tiivistänyt olemassa olevat tutkimukset alla, ja toivottavasti lisätutkimus ei ole kaukana.

Crohnin tauti

vuonna 2007 tehdyssä pienessä avoimessa pilottitutkimuksessa saatiin merkittäviä tuloksia, ja 89 prosenttia osallistujista vastasi LDN: ään ja huimat 67 prosenttia saavutti remission (12). Tämä oli ensimmäinen julkaistu LDN-tutkimus ihmisillä.

tulokset kahdesta myöhemmästä satunnaistetusta kontrolloidusta kokeesta olivat vähemmän dramaattisia, mutta silti erittäin lupaavia. Eräässä tutkimuksessa vuodelta 2011 raportoitiin merkittävää paranemista 88 prosentilla osallistujista LDN-ryhmässä verrattuna 40 prosenttiin lumelääkeryhmässä (13). Ja 33 prosenttia osallistujista LDN-ryhmässä saavutti remission, verrattuna 8 prosenttia plaseboryhmässä, vaikka tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

toinen RCT julkaistiin vuonna 2013, ja siinä tarkasteltiin LDN: n tehoa Crohnin tautia sairastavilla lapsilla (14). He havaitsivat, että LDN-hoitoa saaneista 67 prosentilla tilanne parani, ja 25 prosenttia meni remissioon. Kaikissa näissä tutkimuksissa LDN oli erittäin hyvin siedetty, eikä haittavaikutuksissa ollut merkitsevää eroa lumelääkkeeseen verrattuna.

Fibromyalgia ja muut tilat

vuonna 2009 tehdyssä pilottitutkimuksessa, johon osallistui 10 fibromyalgiapotilasta, LDN: ää (15) saaneilla oireet vähenivät yli 30 prosenttia lumelääkkeeseen verrattuna. Mielenkiintoista, he havaitsivat, että potilailla, joilla oli korkeampi erytrosyyttien sedimentaationopeus (ESR) lähtötilanteessa, oli suurempi oireiden väheneminen vaste LDN-hoitoon. ESR on tulehduksen merkkiaine, joten tämä havainto vahvistaa teoriaa, jonka mukaan LDN toimii vähentämällä tulehdusta keskushermostossa.

toinen tutkimus, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, johon osallistui 31 fibromyalgiapotilasta, julkaistiin vuonna 2013. He raportoivat kivun, mielialan ja yleisen tyytyväisyyden parantuneen merkittävästi LDN-ryhmässä lumelääkkeeseen verrattuna (16). LDN oli hyvin siedetty näissä tutkimuksissa.

LDN: ää on tutkittu myös autismin (17), kivun (18, 19), masennuksen (20), multippeliskleroosin (21, 22, 23), systeemisen skleroosin (24) ja kompleksisen alueellisen kivun oireyhtymän (25) hoidossa. Lisäksi alustavat todisteet in vitro-ja eläinmalleissa osoittavat, että LDN saattaa olla tehokas syöpähoito, mukaan lukien munasarjasyöpä ja haimasyöpä (26, 27).

kliininen menestys LDN: n käyttö autoimmuunisairauksien ja hermoston rappeutumissairauksien hoidossa

kuten mainitsin tämän artikkelin alussa, LDN on epätavallinen siinä mielessä, että sen käyttö on levinnyt potilaiden itsensä ruohonjuuritason ponnistelujen tuloksena eikä lääkeyhtiöiden tyypillisen ylhäältä alaspäin suuntautuvan uusien lääkkeiden markkinoinnin seurauksena. Tämän vuoksi kliinistä ja anekdoottista näyttöä lääkkeen tehokkuudesta monenlaisissa olosuhteissa on edelleen huomattavasti enemmän kuin tieteellinen kirjallisuus.

tämä on aluksi huolestuttavaa, koska haluamme tietenkin, että kaikki potilaisiin käyttämämme hoito on mahdollisimman näyttöön perustuvaa ja laajasti tutkittua. Meillä on kuitenkin runsaasti turvallisuustietoja täysannoksisen naltreksonin hyväksymisprosessista, ja kaikki LDN: stä tähän mennessä saamamme todisteet osoittavat, että se on erittäin turvallista ja hyvin siedettyä. Se on edelleen tuomio puhelu, mutta se, että nykyiset hoidot monet näistä sairauksista ovat todistettavasti myrkyllisiä merkittäviä sivuvaikutuksia varmasti tekee LDN houkutteleva vaihtoehto.

tiloja, jotka ovat kliinisesti vastanneet hyvin LDN: ään, mutta joita ei ole virallisesti tutkittu, ovat autoimmuunisairaudet, kuten Hashimoton tyreoidiitti, Gravesin tauti, nivelreuma, lupus, psoriaasi ja haavainen paksusuolitulehdus sekä hermoston rappeutumissairaudet, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin tauti, ja muut sairaudet, kuten krooninen väsymysoireyhtymä ja jopa hedelmättömyys. Koska nämä olosuhteet jakavat saman taustalla sairaus prosesseja immuunijärjestelmän dysregulation ja tulehdus, se ei ole valtava yllätys, että LDN voi olla tehokas hoito, vaikka erot taudin esitys.

käytännön huolenaiheita LDN

LDN on yleensä hyvin siedetty, mutta potilailla voi esiintyä unettomuutta, päänsärkyä tai epätavallisen eloisia unia lääkityksen aloittamisen yhteydessä. Nämä haittavaikutukset ovat yleensä vähäisiä ja häviävät viikon tai kahden kuluttua LDN: n ottamisesta.

koska naltreksonia valmistetaan vain 50 milligramman tabletteina, LDN-reseptien on täytyttävä yhdistelmäapteekissa. Ja koska LDN on off label, on epätodennäköistä, että vakuutusyhtiöt kattavat sen, mutta ulos-of-pocket kustannukset LDN on vain noin $40 kuukaudessa, joten se edullisempaa kuin monet lääkkeet markkinoilla.

LDN: n yksi haittapuoli on, että standardoitua annosta ei ole, ja tehokkain annos tietylle potilaalle voi olla missä tahansa 1, 25-4, 5 milligrammaa. Aloitamme yleensä potilaat 1-1, 5 milligrammaa, sitten vähitellen kasvaa 4.5 milligrammaa ja katsotaan, miten he pärjäävät. Kokemukseni perusteella olen nähnyt useimpien päätyvän noin 2,5-3 milligrammaan.

huomaa, että Hashimoton tai Gravesin potilailla heidän aiempi kilpirauhaslääkitysannoksensa voi yhtäkkiä olla liian suuri, kun kilpirauhasen toiminta paranee LDN: n suhteen. Voi olla tarpeen vähentää normaalia kilpirauhasen lääkitystä, jotta ne eivät tule hypo – tai hyperthyroid.

lopuksi, ole tietoinen siitä, että vaikka LDN voi olla ihmeellinen joillekin potilaille, toiset eivät ehkä näe mitään hyötyä. Valitettavasti emme tiedä vielä tarpeeksi, onko osa potilaista, että LDN on todennäköisesti auttaa, joten paras voimme tehdä on yrittää ja toivoa parasta. Joskus voi kestää vähän aikaa, että potilaat huomaavat LDN: n paranemisen, joten annamme tyypillisesti noin kolmen kuukauden koeajan ennen kuin päätämme hoidon jatkamisesta.