Naltrekson w niskiej dawce: obiecujący lek na trudne do leczenia schorzenia

klinicyści coraz częściej stosują naltrekson w niskiej dawce w leczeniu trudnych chorób, takich jak choroby autoimmunologiczne i choroby neurodegeneracyjne. LDN jest wyjątkowo bezpieczny i dobrze tolerowany, zwłaszcza w porównaniu z lekami zwykle stosowanymi w leczeniu tych chorób, dzięki czemu LDN jest cennym narzędziem dla klinicystów i ważnym elementem prowadzonych badań.

jako praktykujący możesz znać lek naltrekson, który został zatwierdzony przez FDA w 1984 r.do leczenia pacjentów uzależnionych. W dawkach od 50 do 100 miligramów naltrekson całkowicie blokuje receptory opioidowe w mózgu, zapobiegając występowaniu wysokiego poziomu podczas przyjmowania leków opioidowych.

wkrótce po początkowym zatwierdzeniu leku, Dr Bernard Bihari odkrył potencjalne alternatywne zastosowanie naltreksonu. Zauważył, że u pacjentów z AIDS i rakiem znacznie niższa dawka naltreksonu (około 3 miligramów) miała korzystne działanie immunomodulujące. Odkrycie to doprowadziło do oddolnego ruchu pacjentów i praktyków, którzy widzieli pracę LDN i wzywali do dodatkowych badań i uwagi głównego nurtu.

pomimo obietnicy nowego leczenia, formalne badania nad LDN były powolne, prawdopodobnie dlatego, że LDN nie jest opatentowany i dlatego nie jest tak opłacalny dla firm farmaceutycznych. Mimo to nasze zrozumienie mechanizmów stojących za skutecznością LDN w różnych warunkach nadal postępuje, a wyniki wstępnych badań klinicznych są powoli publikowane.

w tym artykule opiszę nasze obecne zrozumienie mechanizmów LDN i przejrzę dotychczasowe badania kliniczne. Przedstawię Ci również bardziej praktyczne spojrzenie na LDN z mojej perspektywy jako klinicysty i omówię obawy, które mogą być istotne dla innych klinicystów, którzy chcą przepisać LDN swoim pacjentom.

jak działa LDN?

w miarę postępu badań nad LDN wydaje się coraz bardziej prawdopodobne, że działa ON za pomocą różnych mechanizmów i że najbardziej odpowiedni mechanizm może się różnić w zależności od leczonej choroby. Ale w tym momencie dwie najlepiej scharakteryzowane funkcje LDN są antagonistami opioidów i przeciwzapalnymi.

zwiększenie endogennej aktywności opioidów

podobnie jak jego odpowiednik w pełnej dawce, naltrekson w niskiej dawce blokuje receptory opioidowe w mózgu, główną różnicą jest to, że LDN jest usuwany z systemu po zaledwie kilku godzinach. Większość badaczy uważa, że ta tymczasowa blokada receptora opioidowego powoduje „efekt odbicia”, powodując regulowaną produkcję endogennych opioidów beta-endorfiny i met-enkefaliny, a także zwiększoną ekspresję receptorów opioidowych (1).

jak te zmiany adaptacyjne wpływają na procesy chorobowe, na które wpływa LDN, jest mniej ustalone. Zaproponowano jednak kilka mechanizmów. Po pierwsze, wiadomo, że endogenne opioidy mają działanie przeciwbólowe i łagodzące stres, co samo w sobie może stanowić część złagodzenia objawów obserwowanego w przypadku LDN.

co najnowsze badania mówią o niskich dawkach naltreksonu

po drugie, wiemy, że komórki odpornościowe posiadają receptory opioidowe, a zarówno endogenne, jak i egzogenne opioidy od dawna są uważane za ważne modulatory immunologiczne (2, 3). Dokładny wpływ endogennych opioidów na układ odpornościowy pozostaje jednak niejasny; zaobserwowano zarówno wzrost, jak i spadek aktywności i proliferacji komórek odpornościowych w odpowiedzi na LDN, a także beta-endorfinę I met-enkefalinę (4, 5, 6).

te endogenne opioidy mogą również wywierać korzyści terapeutyczne w oparciu o regulację proliferacji komórkowej. Stwierdzono, że Met-enkefalina, znana również jako opioidowy czynnik wzrostu (OGF), reguluje cykl komórkowy poprzez hamowanie syntezy DNA poprzez jego działanie na receptor OGF (7, 8). Ta tak zwana „oś OGF–OGFr” jest przedmiotem badań nad LDN w leczeniu raka i może być również innym mechanizmem, za pomocą którego LDN moduluje funkcję immunologiczną.

zmniejszenie stanu zapalnego w OUN

wydaje się, że LDN ma drugi mechanizm działania, niezależny od opisanego powyżej szlaku antagonistycznego opiatów: supresję aktywności mikroglitycznej. Mikroglej są podstawowymi komórkami odpornościowymi w ośrodkowym układzie nerwowym i są odpowiedzialne za tworzenie stanu zapalnego w odpowiedzi na patogeny lub obrażenia. Po aktywacji mikrogleju wydzielają czynniki, takie jak cytokiny prozapalne, prostaglandyny, tlenek azotu i aminokwasy pobudzające (9).

aktywacja mikrogleju i późniejsze uwalnianie cytokin – choć niezbędne do ochrony mózgu i OUN-powodują objawy, takie jak zmęczenie, zmniejszona tolerancja bólu, zaburzenia snu i nastroju, zaburzenia poznawcze i ogólne złe samopoczucie, wszystkie klasycznie określane jako „zachowania chorobowe” (10). Podczas gdy te objawy adaptacyjne mogą mieć sens w krótkim okresie dla promowania odpoczynku i powrotu do zdrowia, toczące się zapalenie OUN jest nieprzydatne i może przyczyniać się do szerokiego zakresu chorób i zespołów.

dowody wskazują, że LDN może hamować aktywację mikroglityczną, prawdopodobnie poprzez swój antagonistyczny wpływ na toll-like receptor 4 (TLR4), nie opioidowy receptor występujący w makrofagach, takich jak mikroglej (11). Mechanizm ten może wyjaśniać skuteczność LDN w stanach takich jak fibromialgia i inne przewlekłe zaburzenia bólu, które obejmują przewlekłą aktywację komórek mikroglitycznych.

LDN w literaturze naukowej

niestety badania nad LDN jako leczeniem chorób ludzkich są nadal bardzo rzadkie. Większość przeprowadzonych do tej pory badań miała na celu przede wszystkim sprawdzenie tolerancji i bezpieczeństwa LDN, a nie skuteczności, więc miej to na uwadze, ale wstępne badania pokazują obiecujące. Podsumowałem istniejące badania poniżej i mam nadzieję, że dodatkowe badania nie będą daleko w tyle.

choroba Leśniowskiego-Crohna

małe otwarte badanie pilotażowe z 2007 r.przyniosło niezwykłe wyniki, informując, że 89 procent uczestników odpowiedziało na LDN, a aż 67 procent uzyskało remisję (12). Było to pierwsze opublikowane badanie LDN u ludzi.

wyniki dwóch kolejnych randomizowanych kontrolowanych badań były mniej dramatyczne, ale nadal niezwykle obiecujące. Jedno z badań z 2011 r.wykazało znaczną poprawę u 88% uczestników w grupie LDN, w porównaniu do 40% w grupie placebo (13). I 33 procent uczestników w grupie LDN osiągnęło remisję, w porównaniu do 8 procent w grupie placebo, chociaż różnica ta nie była statystycznie istotna.

druga RCT została opublikowana w 2013 r.i dotyczyła skuteczności LDN u dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna (14). Odkryli, że u osób leczonych LDN 67 procent wykazywało poprawę, a 25 procent przeszło w remisję. We wszystkich tych badaniach LDN był bardzo dobrze tolerowany, bez istotnej różnicy w działaniach niepożądanych w porównaniu z placebo.

Fibromialgia i inne choroby

w 2009 r.w badaniu pilotażowym z udziałem 10 pacjentów z fibromialgią odnotowano ponad 30-procentowe zmniejszenie objawów w porównaniu z placebo u pacjentów przyjmujących LDN (15). Co ciekawe, stwierdzono, że pacjenci z wyższym wskaźnikiem sedymentacji erytrocytów (ESR) na początku badania mieli większe zmniejszenie objawów w odpowiedzi na leczenie LDN. ESR jest markerem stanu zapalnego, więc ta obserwacja daje wiarę teorii, że LDN działa poprzez zmniejszenie stanu zapalnego w ośrodkowym układzie nerwowym.

drugie badanie, randomizowane, kontrolowane badanie z udziałem 31 pacjentów z fibromialgią, zostało opublikowane w 2013 roku. Zgłaszali znaczną poprawę bólu, nastroju i ogólnej satysfakcji z życia w grupie LDN w porównaniu z placebo (16). I znowu, LDN był dobrze tolerowany w tych badaniach.

LDN był również badany i wykazywał potencjalną skuteczność w leczeniu autyzmu (17), bólu (18, 19), depresji (20), stwardnienia rozsianego (21, 22, 23), twardziny układowej (24) i złożonego regionalnego zespołu bólowego (25). Ponadto wstępne dowody in vitro i na modelach zwierzęcych wskazują, że LDN może być skutecznym sposobem leczenia raka, w tym raka jajnika i raka trzustki (26, 27).

sukces kliniczny stosowanie LDN w chorobach autoimmunologicznych i neurodegeneracyjnych

jak wspomniałem na początku tego artykułu, LDN jest niezwykły, ponieważ jego stosowanie rozprzestrzeniło się w wyniku oddolnych wysiłków samych pacjentów, a nie typowego odgórnego wprowadzania nowych leków do obrotu przez firmy farmaceutyczne. Z tego powodu kliniczne i anegdotyczne dowody na skuteczność leku w wielu różnych warunkach nadal znacznie przewyższają literaturę naukową.

jest to początkowo powód do niepokoju, ponieważ oczywiście chcemy, aby każde leczenie, które stosujemy na pacjentach, było oparte na dowodach i szeroko zbadane, jak to możliwe. Mamy jednak obszerne dane dotyczące bezpieczeństwa z procesu zatwierdzania pełnej dawki naltreksonu, a wszystkie dowody, które mamy do tej pory na temat LDN, pokazują, że jest on wyjątkowo bezpieczny i dobrze tolerowany. Nadal jest to decyzja, ale fakt, że istniejące metody leczenia wielu z tych chorób są wyraźnie toksyczne ze znaczącymi skutkami ubocznymi, z pewnością sprawia, że LDN jest atrakcyjną opcją.

warunki, które klinicznie dobrze zareagowały na LDN, ale nie zostały formalnie zbadane, obejmują choroby autoimmunologiczne, takie jak zapalenie tarczycy Hashimoto, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń, łuszczycę i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, a także choroby neurodegeneracyjne, takie jak Parkinson i Alzheimer, oraz inne stany, takie jak zespół chronicznego zmęczenia, a nawet niepłodność. Ponieważ choroby te mają te same podstawowe procesy chorobowe, jak dysregulacja układu odpornościowego i stan zapalny, nie jest wielkim zaskoczeniem, że LDN może być skutecznym leczeniem, pomimo różnic w prezentacji choroby.

praktyczne obawy dotyczące przepisywania LDN

LDN jest ogólnie bardzo dobrze tolerowany, ale pacjenci mogą odczuwać bezsenność, bóle głowy lub niezwykle żywe sny podczas pierwszego rozpoczynania leczenia. Te działania niepożądane są zwykle niewielkie i rozpraszają się po tygodniu lub dwóch od przyjmowania LDN.

ponieważ naltrekson jest produkowany tylko w tabletkach 50-miligramowych, recepty na LDN muszą być wypełnione w aptece złożonej. A ponieważ LDN jest poza etykietą, jest mało prawdopodobne, że firmy ubezpieczeniowe pokryją go, ale koszt LDN wynosi tylko około 40 USD miesięcznie, dzięki czemu jest bardziej przystępny niż wiele leków na rynku.

jednym minusem LDN jest to, że nie ma standardowej dawki, a najbardziej skuteczna dawka dla danego pacjenta może wynosić od 1,25 do 4,5 miligrama. Zazwyczaj rozpoczynamy pacjentów od 1 do 1,5 miligrama, a następnie stopniowo zwiększamy do 4.5 miligramów i zobacz, jak im idzie. Z mojego doświadczenia wynika, że większość ludzi kończy około 2,5 do 3 miligramów.

zauważ, że u pacjentów z Hashimoto lub Gravesa, ich poprzednia dawka leków na tarczycę może być nagle zbyt wysoka, ponieważ ich czynność tarczycy poprawia się w przypadku LDN. Może być konieczne zmniejszenie ich normalne leki tarczycy, aby zapobiec ich staje się niedoczynność lub nadczynność tarczycy.

Wreszcie, należy pamiętać, że podczas gdy LDN może być cudowny dla niektórych pacjentów, inni mogą nie widzieć żadnych korzyści. Niestety nie wiemy jeszcze wystarczająco dużo, aby określić, czy istnieje podzbiór pacjentów, którym LDN najprawdopodobniej pomoże, więc najlepsze, co możemy zrobić, to spróbować i mieć nadzieję na najlepsze. Czasami może to trochę potrwać, zanim pacjenci zauważą poprawę LDN, więc zazwyczaj zezwalamy na okres próbny na około trzy miesiące przed podjęciem decyzji o kontynuowaniu leczenia.