Niedrig dosiertes Naltrexon: Ein vielversprechendes Medikament für schwer zu behandelnde Erkrankungen

Kliniker verwenden zunehmend niedrig dosiertes Naltrexon zur Behandlung herausfordernder Krankheiten wie Autoimmunerkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen. LDN ist extrem sicher und gut verträglich, insbesondere im Vergleich zu den Medikamenten, die typischerweise zur Behandlung dieser Erkrankungen eingesetzt werden, was LDN zu einem wertvollen Instrument für Kliniker und zu einem wichtigen Schwerpunkt für die laufende Forschung macht.

Als Arzt kennen Sie möglicherweise das Medikament Naltrexon, das 1984 von der FDA zur Behandlung von Suchtpatienten zugelassen wurde. In Dosen von 50 bis 100 Milligramm blockiert Naltrexon Opioidrezeptoren im Gehirn vollständig und verhindert so, dass Patienten bei der Einnahme von Opioiden ein Hoch erleben.

Kurz nach der ersten Zulassung des Medikaments entdeckte Dr. Bernard Bihari eine mögliche alternative Anwendung für Naltrexon. Er bemerkte, dass bei AIDS- und Krebspatienten eine viel niedrigere Dosis von Naltrexon (etwa 3 Milligramm) positive immunmodulierende Wirkungen hatte. Diese Entdeckung führte zu einer Basisbewegung von Patienten und Praktikern, die LDN-Arbeit gesehen hatten und zusätzliche Forschung und Mainstream-Aufmerksamkeit forderten.

Trotz des Versprechens dieser neuen Behandlung hat die formale Forschung zu LDN nur langsam stattgefunden, wahrscheinlich weil LDN nicht patentiert ist und daher für Pharmaunternehmen nicht so profitabel ist. Trotzdem schreitet unser Verständnis der Mechanismen hinter der Wirksamkeit von LDN unter verschiedenen Bedingungen weiter voran, und die Ergebnisse vorläufiger klinischer Studien werden langsam veröffentlicht.

In diesem Artikel werde ich unser aktuelles Verständnis der LDN-Mechanismen beschreiben und die bisher durchgeführten klinischen Studien überprüfen. Ich gebe Ihnen auch eine praktischere Sicht auf LDN aus meiner Sicht als Kliniker und behandle Bedenken, die für andere Kliniker relevant sein könnten, die ihren Patienten LDN verschreiben möchten.

Wie funktioniert LDN?

Mit fortschreitender Forschung an LDN scheint es immer wahrscheinlicher, dass es durch eine Vielzahl verschiedener Mechanismen funktioniert und dass der relevanteste Mechanismus je nach der zu behandelnden Krankheit unterschiedlich sein kann. Aber an diesem Punkt sind die beiden am besten charakterisierten Funktionen von LDN als Opioid-Antagonist und entzündungshemmend.

Erhöhung der endogenen Opioidaktivität

Wie sein Gegenstück zur Volldosis blockiert niedrig dosiertes Naltrexon Opioidrezeptoren im Gehirn, wobei der Hauptunterschied darin besteht, dass LDN bereits nach wenigen Stunden aus dem System entfernt wird. Die meisten Forscher glauben, dass diese vorübergehende Opioidrezeptorblockade einen „Rebound-Effekt“ erzeugt, der zu einer hochregulierten Produktion der endogenen Opioide Beta-Endorphin und Met-Enkephalin sowie zu einer erhöhten Expression von Opioidrezeptoren führt (1).

Wie sich diese adaptiven Veränderungen auf die von LDN beeinflussten Krankheitsprozesse auswirken, ist weniger bekannt. Es wurden jedoch mehrere Mechanismen vorgeschlagen. Erstens ist bekannt, dass endogene Opioide analgetische und stressabbauende Wirkungen haben, was allein für einen Teil der bei LDN beobachteten Symptomlinderung verantwortlich sein könnte.

Was die neueste Forschung über niedrig dosiertes Naltrexon sagt

Zweitens wissen wir, dass Immunzellen Opioidrezeptoren besitzen und sowohl endogene als auch exogene Opioide lange Zeit als wichtige Immunmodulatoren angesehen wurden (2, 3). Die genauen Auswirkungen von endogenen Opioiden auf das Immunsystem bleiben jedoch unklar; Sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der Aktivität und Proliferation von Immunzellen wurden als Reaktion auf LDN sowie Beta-Endorphin und Met-Enkephalin beobachtet (4, 5, 6).

Diese endogenen Opioide können aufgrund ihrer Regulation der Zellproliferation auch therapeutische Vorteile ausüben. Es wurde festgestellt, dass Met-Enkephalin, auch bekannt als Opioid-Wachstumsfaktor (OGF), den Zellzyklus reguliert, indem es die DNA-Synthese über seine Wirkung auf den OGF-Rezeptor unterdrückt (7, 8). Diese sogenannte „OGF–OGFr-Achse“ steht im Mittelpunkt der Forschung an LDN zur Behandlung von Krebs und könnte auch ein weiterer Mechanismus sein, durch den LDN die Immunfunktion moduliert.

Verringerung der Entzündung im ZNS

LDN scheint einen zweiten Wirkmechanismus zu haben, der unabhängig von dem oben beschriebenen Opiatantagonistenweg ist: Unterdrückung der Mikrogliaaktivität. Mikroglia sind die primären Immunzellen im zentralen Nervensystem und sind verantwortlich für die Entstehung von Entzündungen als Reaktion auf Krankheitserreger oder Verletzungen. Bei Aktivierung sezernieren Mikroglia Faktoren wie entzündungsfördernde Zytokine, Prostaglandine, Stickoxid und exzitatorische Aminosäuren (9).

Die Aktivierung der Mikroglia und die anschließende Freisetzung von Zytokinen — obwohl sie für den Schutz des Gehirns und des ZNS unerlässlich sind – verursachen Symptome wie Müdigkeit, verminderte Schmerztoleranz, Schlaf- und Stimmungsstörungen, kognitive Störungen und allgemeines Unwohlsein, die alle klassisch als „Krankheitsverhalten“ bezeichnet werden (10). Während diese adaptiven Symptome kurzfristig sinnvoll sein können, um Ruhe und Erholung zu fördern, ist eine anhaltende ZNS-Entzündung maladaptiv und kann zu einer Vielzahl von Krankheiten und Syndromen beitragen.

Es gibt Hinweise darauf, dass LDN die Aktivierung von Mikroglia unterdrücken kann, wahrscheinlich über seine antagonistische Wirkung auf Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4), einen Nicht-Opioid-Rezeptor, der auf Makrophagen wie Mikroglia gefunden wird (11). Dieser Mechanismus könnte die Wirksamkeit von LDN bei Erkrankungen wie Fibromyalgie und anderen chronischen Schmerzstörungen erklären, die eine chronische Aktivierung von Mikrogliazellen beinhalten.

LDN in der wissenschaftlichen Literatur

Leider ist die Forschung zu LDN als Behandlung menschlicher Krankheiten immer noch äußerst spärlich. Die meisten Studien, die bisher durchgeführt wurden, sollten in erster Linie die Verträglichkeit und Sicherheit von LDN und nicht die Wirksamkeit testen, also denken Sie daran, aber die erste Forschung ist vielversprechend. Ich habe die vorhandenen Studien unten zusammengefasst, und hoffentlich werden zusätzliche Forschungen nicht weit zurückliegen.

Morbus Crohn

Eine kleine offene Pilotstudie aus dem Jahr 2007 hatte bemerkenswerte Ergebnisse und berichtete, dass 89 Prozent der Teilnehmer auf LDN ansprachen und satte 67 Prozent eine Remission erreichten (12). Dies war die erste veröffentlichte LDN-Studie am Menschen.

Die Ergebnisse von zwei nachfolgenden randomisierten kontrollierten Studien waren weniger dramatisch, aber immer noch äußerst vielversprechend. Eine Studie aus dem Jahr 2011 berichtete über eine signifikante Verbesserung bei 88 Prozent der Teilnehmer in der LDN-Gruppe, verglichen mit 40 Prozent in der Placebo-Gruppe (13). Und 33 Prozent der Teilnehmer in der LDN-Gruppe erreichten eine Remission, verglichen mit 8 Prozent in der Placebo-Gruppe, obwohl dieser Unterschied statistisch nicht signifikant war.

Die zweite RCT wurde 2013 veröffentlicht und untersuchte die Wirksamkeit von LDN bei Kindern mit Morbus Crohn (14). Sie fanden heraus, dass von denen, die mit LDN behandelt wurden, 67 Prozent eine Verbesserung zeigten und 25 Prozent in Remission gingen. In allen diesen Studien wurde LDN im Vergleich zu Placebo sehr gut vertragen, ohne dass sich die Nebenwirkungen signifikant unterschieden.

Fibromyalgie und andere Erkrankungen

Im Jahr 2009 berichtete eine Pilotstudie mit 10 Fibromyalgie-Patienten über eine Verringerung der Symptome um mehr als 30 Prozent gegenüber Placebo bei Patienten, die LDN einnahmen (15). Interessanterweise fanden sie heraus, dass Patienten mit einer höheren Erythrozytensedimentationsrate (ESR) zu Studienbeginn eine größere Symptomreduktion als Reaktion auf die LDN-Behandlung aufwiesen. ESR ist ein Marker für Entzündungen, so dass diese Beobachtung der Theorie, dass LDN durch die Verringerung der Entzündung im zentralen Nervensystem wirkt, Glaubwürdigkeit verleiht.

Die zweite Studie, eine randomisierte kontrollierte Studie mit 31 Fibromyalgie-Patienten, wurde 2013 veröffentlicht. Sie berichteten über signifikante Verbesserungen der Schmerzen, der Stimmung und der allgemeinen Lebenszufriedenheit in der LDN-Gruppe im Vergleich zu Placebo (16). Und wieder wurde LDN in diesen Studien gut vertragen.

LDN wurde auch bei Autismus (17), Schmerzen (18, 19), Depressionen (20), Multipler Sklerose (21, 22, 23), systemischer Sklerose (24) und komplexem regionalem Schmerzsyndrom (25) untersucht und zeigte eine potenzielle Wirksamkeit. Darüber hinaus deuten vorläufige Beweise in vitro und in Tiermodellen darauf hin, dass LDN eine wirksame Behandlung für Krebs sein kann, einschließlich Eierstockkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs (26, 27).

Klinischer Erfolg bei der Anwendung von LDN bei Autoimmun- und neurodegenerativen Erkrankungen

Wie ich zu Beginn dieses Artikels erwähnt habe, ist LDN insofern ungewöhnlich, als sich seine Verwendung eher durch die Bemühungen der Patienten selbst als durch die typische Top-Down-Vermarktung neuer Medikamente durch Pharmaunternehmen verbreitet hat. Aus diesem Grund liegen klinische und anekdotische Beweise für die Wirksamkeit des Arzneimittels bei einer Vielzahl von Erkrankungen immer noch weit über der wissenschaftlichen Literatur.

Dies gibt zunächst Anlass zur Sorge, da wir offensichtlich möchten, dass jede Behandlung, die wir bei Patienten anwenden, so evidenzbasiert und umfassend wie möglich untersucht wird. Aber wir haben genügend Sicherheitsdaten aus dem Zulassungsprozess von Volldosis-Naltrexon, und alle Beweise, die wir bisher für LDN haben, zeigen, dass es extrem sicher und gut verträglich ist. Es ist immer noch ein Urteil, aber die Tatsache, dass bestehende Behandlungen für viele dieser Krankheiten nachweislich toxisch mit erheblichen Nebenwirkungen sind, macht LDN sicherlich zu einer attraktiven Option.

Erkrankungen, die klinisch gut auf LDN angesprochen haben, aber nicht formal untersucht wurden, umfassen Autoimmunerkrankungen wie Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Lupus, Psoriasis und Colitis ulcerosa sowie neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer und andere Erkrankungen wie chronisches Müdigkeitssyndrom und sogar Unfruchtbarkeit. Da diese Bedingungen die gleichen zugrunde liegenden Krankheitsprozesse der immunen Dysregulation und Entzündung teilen, ist es keine große Überraschung, dass LDN eine wirksame Behandlung sein kann, trotz der Unterschiede in der Krankheitsdarstellung.

Praktische Bedenken bei der Verschreibung von LDN

LDN wird im Allgemeinen sehr gut vertragen, aber Patienten können Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen oder ungewöhnlich lebhafte Träume haben, wenn sie das Medikament zum ersten Mal einnehmen. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel gering und verschwinden nach ein oder zwei Wochen der Einnahme von LDN.

Da Naltrexon nur in 50-Milligramm-Tabletten hergestellt wird, müssen Rezepte für LDN in einer Compoundierapotheke ausgefüllt werden. Und weil LDN off-Label ist, ist es unwahrscheinlich, dass Versicherungsgesellschaften es abdecken werden, aber die Out-of-Pocket-Kosten von LDN sind nur etwa $ 40 pro Monat, so dass es erschwinglicher als viele Medikamente auf dem Markt.

Ein Nachteil von LDN ist, dass es keine standardisierte Dosis gibt und die effektivste Dosis für einen bestimmten Patienten zwischen 1,25 und 4,5 Milligramm liegen kann. Wir beginnen in der Regel Patienten auf 1 bis 1,5 Milligramm, dann allmählich auf 4 erhöhen.5 Milligramm und sehen, wie sie tun. Aus meiner Erfahrung habe ich gesehen, dass die meisten Menschen um 2,5 bis 3 Milligramm enden.

Beachten Sie, dass bei Patienten mit Hashimoto oder Graves die vorherige Dosis von Schilddrüsenmedikamenten plötzlich zu hoch sein könnte, da sich ihre Schilddrüsenfunktion bei LDN verbessert. Es kann notwendig sein, ihre normale Schilddrüsenmedikation zu reduzieren, um zu verhindern, dass sie Hypo- oder Hyperthyreose werden.

Seien Sie sich schließlich bewusst, dass LDN für einige Patienten zwar wundersam sein kann, andere jedoch möglicherweise überhaupt keine Vorteile sehen. Leider wissen wir noch nicht genug, um festzustellen, ob es eine Untergruppe von Patienten gibt, denen LDN am ehesten helfen wird. Es kann manchmal eine Weile dauern, bis die Patienten eine Verbesserung der LDN bemerken, so dass wir in der Regel etwa drei Monate als Probezeit einplanen, bevor wir entscheiden, ob die Behandlung fortgesetzt werden soll.