klinikere bruger i stigende grad lavdosis naltrekson til behandling af udfordrende sygdomme som autoimmune tilstande og neurodegenerativ sygdom. LDN er ekstremt sikkert og godt tolereret, især sammenlignet med de lægemidler, der typisk bruges til at behandle disse tilstande, hvilket gør LDN til et værdifuldt værktøj for klinikere og et vigtigt fokus for løbende forskning.
som praktiserende læge kan du være bekendt med lægemidlet NALTREKSON, som blev godkendt af FDA i 1984 til behandling af afhængighedspatienter. I doser på 50 til 100 milligram blokerer naltrekson fuldstændigt opioidreceptorer i hjernen, hvilket forhindrer patienter i at opleve en høj, når de tager opioidlægemidler.
kort efter lægemidlets første godkendelse opdagede Dr. Bernard Bihari en potentiel alternativ ansøgning om naltrekson. Han bemærkede, at hos AIDS-og kræftpatienter havde en meget lavere dosis naltrekson (ca.3 milligram) gavnlige immunmodulerende virkninger. Denne opdagelse gav anledning til en græsrodsbevægelse af patienter og praktiserende læger, der havde set LDN arbejde og opfordrede til yderligere forskning og almindelig opmærksomhed.
på trods af løftet om denne nye behandling har formel forskning på LDN været langsom til at ske, sandsynligvis fordi LDN er uden patent og derfor ikke så rentabelt for lægemiddelvirksomheder. Alligevel fortsætter vores forståelse af mekanismerne bag LDNS effektivitet under forskellige forhold, og resultater fra foreløbige kliniske forsøg offentliggøres langsomt.
i denne artikel vil jeg beskrive vores nuværende forståelse af LDNS mekanismer og gennemgå de kliniske forsøg, der er blevet udført hidtil. Jeg vil også give dig et mere praktisk tag på LDN fra mit perspektiv som kliniker og dække bekymringer, der kan være relevante for andre klinikere, der ønsker at ordinere LDN til deres patienter.
Hvordan virker LDN?
efterhånden som forskningen på LDN skrider frem, forekommer det mere og mere sandsynligt, at det fungerer gennem en række forskellige mekanismer, og at den mest relevante mekanisme kan variere afhængigt af den sygdom, der behandles. Men på dette tidspunkt er de to mest karakteriserede funktioner af LDN som en opioidantagonist og en antiinflammatorisk.
øget endogen Opioidaktivitet
som sin fulddosis modstykke blokerer lavdosis-naltrekson opioidreceptorer i hjernen, den største forskel er, at LDN fjernes fra systemet efter kun få timer. De fleste forskere mener, at denne midlertidige opioidreceptorblokade skaber en “rebound-effekt”, hvilket resulterer i opreguleret produktion af de endogene opioider beta-endorfin og met-enkephalin samt øget ekspression af opioidreceptorer (1).
hvordan disse adaptive ændringer påvirker sygdomsprocesserne, som LDN påvirker, er mindre etableret. Der er imidlertid foreslået flere mekanismer. For det første er endogene opioider kendt for at have smertestillende og stressaflastende virkninger, som alene kunne tegne sig for noget af symptomlindringen set med LDN.
hvad den seneste forskning siger om lavdosis naltrekson
for det andet ved vi, at immunceller besidder opioidreceptorer, og både endogene og eksogene opioider har længe været betragtet som vigtige immunmodulatorer (2, 3). De nøjagtige virkninger af endogene opioider på immunsystemet forbliver imidlertid uklare; både stigninger og fald i immuncelleaktivitet og proliferation er blevet observeret som respons på LDN såvel som beta-endorfin og met-enkephalin (4, 5, 6).
disse endogene opioider kan også udøve terapeutiske fordele baseret på deres regulering af cellulær proliferation. Met-enkephalin, også kendt som opioidvækstfaktor (ogf), har vist sig at regulere cellecyklussen ved at undertrykke DNA-syntese via dens virkning på OGF-receptoren (7, 8). Denne såkaldte” OGF-ogfr-akse ” er fokus for forskning på LDN til behandling af kræft og kan også være en anden mekanisme, hvormed LDN modulerer immunfunktion.
reduktion af Inflammation i CNS
LDN ser ud til at have en anden virkningsmekanisme, der er uafhængig af opiatantagonistvejen beskrevet ovenfor: undertrykkelse af mikroglial aktivitet. Microglia er de primære immunceller i centralnervesystemet og er ansvarlige for at skabe betændelse som reaktion på patogener eller skade. Når de aktiveres, udskiller mikroglia faktorer såsom proinflammatoriske cytokiner, prostaglandiner, salpetersyre og stimulerende aminosyrer (9).
aktiveringen af mikroglia og den efterfølgende frigivelse af cytokiner—selvom det er vigtigt for at beskytte hjernen og CNS—forårsager symptomer som træthed, nedsat smertetolerance, søvn-og humørforstyrrelser, kognitiv forstyrrelse og generel utilpashed, alt klassisk benævnt “sygdomsadfærd” (10). Mens disse adaptive symptomer kan give mening på kort sigt for at fremme hvile og bedring, igangværende CNS-betændelse er maladaptiv og kan bidrage til en lang række sygdomme og syndromer.
bevis tyder på, at LDN kan undertrykke mikroglial aktivering, sandsynligvis via dens antagonistiske virkning på vejafgift-lignende receptor 4 (TLR4), en ikke-opioidreceptor, der findes på makrofager såsom microglia (11). Denne mekanisme kan forklare LDNS effektivitet for tilstande som fibromyalgi og andre kroniske smerteforstyrrelser, som involverer kronisk aktivering af mikroglialceller.
LDN i den videnskabelige litteratur
desværre er forskning i LDN som behandling af menneskers sygdom stadig ekstremt sparsom. De fleste af de forsøg, der hidtil er blevet udført, var primært beregnet til at teste tolerabiliteten og sikkerheden ved LDN snarere end effektiviteten, så husk det, men den indledende forskning viser løfte. Jeg har opsummeret de eksisterende undersøgelser nedenfor, og forhåbentlig vil yderligere forskning ikke være langt bagefter.
Crohns sygdom
en lille åben pilotundersøgelse fra 2007 havde bemærkelsesværdige resultater, der rapporterede, at 89 procent af deltagerne reagerede på LDN, og en kæmpe 67 procent opnåede remission (12). Dette var det første offentliggjorte LDN-forsøg hos mennesker.
resultater fra to efterfølgende randomiserede kontrollerede forsøg var mindre dramatiske, men stadig ekstremt lovende. En undersøgelse fra 2011 rapporterede signifikant forbedring hos 88 procent af deltagerne i LDN-gruppen sammenlignet med 40 procent i placebogruppen (13). Og 33 procent af deltagerne i LDN-gruppen opnåede remission sammenlignet med 8 procent i placebogruppen, skønt denne forskel ikke var statistisk signifikant.
den anden RCT blev offentliggjort i 2013 og så på effektiviteten af LDN hos børn med Crohns sygdom (14). De fandt ud af, at af dem, der blev behandlet med LDN, udviste 67 procent forbedring, og 25 procent gik i remission. I alle disse undersøgelser blev LDN tolereret meget godt uden nogen signifikant forskel i bivirkninger sammenlignet med placebo.
fibromyalgi og andre tilstande
i 2009 rapporterede en pilotundersøgelse, der involverede 10 fibromyalgi-patienter, en større end 30 procent reduktion i symptomer i forhold til placebo hos dem, der tog LDN (15). Interessant nok fandt de, at patienter med en højere erythrocytsedimenteringshastighed (ESR) ved baseline havde større symptomreduktion som respons på LDN-behandling. ESR er en markør for betændelse, så denne observation giver tiltro til teorien om, at LDN fungerer ved at reducere betændelse i centralnervesystemet.
den anden undersøgelse, et randomiseret kontrolleret forsøg med 31 fibromyalgi patienter, blev offentliggjort i 2013. De rapporterede signifikante forbedringer i smerte, humør og generel tilfredshed med livet i LDN-gruppen sammenlignet med placebo (16). Og igen blev LDN godt tolereret i disse undersøgelser.
LDN er også blevet undersøgt i og vist potentiel effekt for autisme (17), smerte (18, 19), depression (20), multipel sklerose (21, 22, 23), systemisk sklerose (24) og komplekst regionalt smertesyndrom (25). Derudover indikerer foreløbige beviser in vitro og i dyremodeller, at LDN kan være en effektiv behandling af kræft, herunder ovariecancer og bugspytkirtelkræft (26, 27).
klinisk succes ved brug af LDN til Autoimmune og Neurodegenerative sygdomme
som jeg nævnte i begyndelsen af denne artikel, er LDN usædvanlig, fordi dens anvendelse har spredt sig som et resultat af græsrodsindsats fra patienterne selv snarere end den typiske top-ned markedsføring af nye lægemidler fra farmaceutiske virksomheder. På grund af dette overgår kliniske og anekdotiske beviser for lægemidlets effektivitet under en lang række forhold stadig langt den videnskabelige litteratur.
dette er oprindeligt en grund til bekymring, fordi vi naturligvis ønsker, at enhver behandling, vi bruger på patienter, skal være så evidensbaseret og grundigt undersøgt som muligt. Men vi har rigelige sikkerhedsdata fra godkendelsesprocessen for FULDDOSIS naltrekson, og alle de beviser, vi hidtil har på LDN, viser, at det er ekstremt sikkert og godt tolereret. Det er stadig et domskald, men det faktum, at eksisterende behandlinger for mange af disse sygdomme er påviseligt giftige med betydelige bivirkninger, gør bestemt LDN til en attraktiv mulighed.
tilstande, der klinisk har reageret godt på LDN, men som ikke er blevet formelt undersøgt, inkluderer autoimmune sygdomme som Hashimotos thyroiditis, Graves’ sygdom, reumatoid arthritis, lupus, psoriasis og ulcerøs colitis samt neurodegenerative sygdomme som Parkinsons og sygdom, og andre tilstande som kronisk træthedssyndrom og endda infertilitet. Fordi disse forhold deler de samme underliggende sygdomsprocesser med immun dysregulering og betændelse, er det ikke en stor overraskelse, at LDN kan være en effektiv behandling på trods af forskellene i sygdomspræsentation.
praktiske bekymringer for ordination af LDN
LDN tolereres generelt meget godt, men patienter kan opleve søvnløshed, hovedpine eller usædvanligt levende drømme, når de først starter medicinen. Disse bivirkninger er normalt mindre og forsvinder efter en uge eller to efter at have taget LDN.
da NALTREKSON kun produceres i 50 mg tabletter, skal recepter til LDN udfyldes på et sammensat apotek. Og fordi LDN er off label, er det usandsynligt, at forsikringsselskaber vil dække det, men omkostningerne ved LDN er kun omkring $40 pr.
en ulempe ved LDN er, at der ikke er en standardiseret dosis, og den mest effektive dosis for en given patient kan være hvor som helst fra 1,25 til 4,5 milligram. Vi starter typisk patienter på 1 til 1,5 milligram og øges derefter gradvist til 4.5 mg og se, hvordan de gør. Fra min erfaring har jeg set de fleste mennesker ender omkring 2,5 til 3 milligram.
Bemærk, at hos patienter med Hashimotos eller Graves’ kan deres tidligere dosis af skjoldbruskkirtelmedicin pludselig være for høj, da deres skjoldbruskkirtelfunktion forbedres på LDN. Det kan være nødvendigt at reducere deres normale skjoldbruskkirtelmedicin for at forhindre dem i at blive hypo – eller hyperthyroid.
endelig skal du være opmærksom på, at mens LDN kan være mirakuløs for nogle patienter, kan andre muligvis ikke se nogen fordele overhovedet. Desværre ved vi ikke nok endnu til at afgøre, om der er en delmængde af patienter, som LDN mest sandsynligt vil hjælpe, så det bedste, vi kan gøre, er at prøve at håbe på det bedste. Det kan undertiden tage lidt tid for patienter at bemærke forbedring af LDN, så vi tillader typisk cirka tre måneder som en prøveperiode, før vi beslutter, om vi skal fortsætte behandlingen.